谢青：干扰素的不良反应

本刊记者：东来

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谢青：干扰素的不良反应

本刊记者：东来

人物档案

谢青：上海交通大学医学院附属瑞金医院感染科主任、传染病与流行病学教研室主任，巴斯德研究所客座教授、博士生导师、主任医师、二级教授。现任中华医学会感染病分会副主任委员、中国医师协会感染科分会常委、上海医学会感染病分会主任委员、上海市感染性疾病临床质量控制中心主任、上海市医院协会传染病专科医院管理委员会副主任委员、上海医师协会感染病分会副会长、以及《中华传染病杂志》、《中华临床感染病杂志》、《中华肝脏病杂志》等编委。

2000～2002年和2002年10月～2003年2月曾两次在美国德州医学中心贝勒医学院内科系进行肝脏病学的博士后研究工作和病毒性肝炎的基础研究。先后承担了卫生部、教育部、七项国家自然科学基金、上海市科委及教委重点基金、国家科技部十一五、十二五重大专项“艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治”课题、上海市“曙光学者”、上海市白玉兰人才基金等31项课题。近10年来作为主要研究者参与60余项国际和国内多中心临床药物研究。在SCI收录的杂志 以及国内核心刊物发表论文200余篇。参加编写专著共20余部。研究成果获国家科技进步二等奖、上海市科技进步一等奖、上海市医学科技进步一等奖、上海市五一巾帼创新奖、华夏科技进步一等奖等。曾荣获全国卫生系统先进工作者、全国卫生系统职业道德标兵、上海市领军人才和上海市优秀学科带头人。

乙型肝炎（乙肝）和丙型肝炎（丙肝）是我们国家目前主要的传染病之一，也是很重要的国家公共卫生健康问题。乙肝治疗现有的方案比较多，如核苷类药物治疗可以很好的控制病毒，减少肝癌和肝硬化的发展，但是需要长期使用；另外一种治疗方案是很多国家的首选药物，那就是长效干扰素治疗。对于一些应答效果比较好的患者，通过长效干扰素的固定疗程治疗，可以达到比较好的血清转换，甚至有的患者能够实现停药不复发，更有甚者能够达到目前所能追求的最高目标，即功能性治愈（临床治愈）。虽然干扰素在治疗上发挥了很大的作用，但是在治疗过程中也会出现一些不良反应，那么如何处理好干扰素在治疗慢性乙型或丙型肝炎过程中产生的不良反应，对患者的依从性和疗效的提高是非常重要的。

在临床应用干扰素过程中发现，很多患者在接受干扰素治疗后，因为干扰素的不良反应而没有得到及时有效的处理，放弃或中断了治疗，这对于原本治疗很顺利的患者来说是很可惜的。所以，我们要求医生正确指导患者处理好治疗过程中出现的不良反应，进而达到好的治疗目标，完成整个治疗过程。干扰素在治疗乙肝或丙肝过程中，产生不良反应的概率能超过90%以上，但是实际上这些问题都是可控和处理的。

记者：使用干扰素治疗慢性乙型、丙型肝炎过程中会有哪些不良反应发生，以及如何处理？

谢青：1、血细胞减少：很多患者在使用普通或者长效干扰素之后，会出现白细胞和血小板下降的情况，这是90%以上的干扰素治疗患者都会发生的现象，但是这种症状在很多情况下都是可以控制的，因为血小板、白细胞的下降是有一个底线的，只要我们控制住这个底线，就能保证患者的安全。

2、有些患者会出现流感一样的症状：比如在治疗刚开始的第一个月内，有发烧、头痛、肌肉酸痛、乏力、消瘦，这些反应根据每个患者的耐受性不同，会在一个月之后慢慢消退，很多患者也能正常的工作和学习。

3、甲状腺功能的异常：包括甲状腺功能亢进（甲亢）、甲状腺功能减退（甲减），尤其是女性更为多见，或者以前已有的亚临床型甲状腺异常的患者在使用干扰素治疗后更容易出现甲亢或者甲减。针对这类患者，我们在进行干扰素治疗之前，应该先检查患者的甲状腺功能，检查指标不仅是T3、T4、TSH，还应该包括甲状腺过氧化酶、甲状腺球蛋白、甲状腺抗体，这些数据对于以后发生甲亢或者甲减有一个基础的资料。并不是所有的在治疗之前出现甲状腺过氧化物酶异常的患者就不能使用干扰素治疗，即使在治疗过程中出现甲亢、甲减甚至亚临床型的甲状腺功能异常，医生可以和内分泌的专家进行多学科的合作，共同处理患者在使用干扰素过程中出现的这些甲状腺功能异常问题。在甲状腺问题得到控制之后，还是可以继续进行完整的治疗的。现在很多医院所做的MDT多学科联合诊治，就是能解决在干扰素治疗过程中出现不良反应时通过多学科的联合诊疗，解决这些不良反应从而让患者可以继续坚持治疗，最终达到治疗效果。

4、精神上的问题。有的患者在使用干扰素之后可能会出现抑郁症或者精神分裂症，这在治疗之前我们也要做一些筛查，是否患者有精神病史，或者之前是否有严重的抑郁或者焦虑，精神病家族史，在排除这些高风险人群之后，我们还是可以使用干扰素治疗的，但是建议在治疗之前进行心理辅导和心理抑郁症评分，防止用药后出现问题。

5、血糖升高、失眠消瘦，通过检测，也是可以很好的处理的。

记者：治疗过程中出现不良反应后除了进行相对应的诊疗处理，还需要注意哪些方面？

谢青：1、面对干扰素的不良反应，除了进行治疗和处理，医生也要跟患者之间紧密的沟通，然后告知患者在治疗过程中可能会出现的哪些不良反应，让患者能有心理准备，加强治疗的依从性。

2、鼓励患者在治疗期间，包括家里人对他的关照，让他消除一些干扰素的不良反应之后，提高治疗依从性，从而完成整个治疗疗程，进而得到比较高的治疗成效。

3、正确面对干扰素治疗过程中的不良反应，即便出现不良反应也不要恐慌，我们通过专科医生或者综合医院多学科的联合诊治是可以很好的处理这些不良反应，让患者能顺利完成整个治疗疗程。

记者：如何减少或者防止这种不良反应的发生？

谢青：1、甲状腺功能异常的肝炎患者，在接受干扰素治疗之前要进行基线的检查和评估，有的患者患有甲亢或者甲减，这类患者目前是不合适接受干扰素治疗的，我们应该先控制甲状腺功能，在甲状腺指标稳定之后再行干扰素治疗，治疗过程中也需要随时监测。

2、干扰素在丙肝的治疗过程中，有很多中医药学家建议使用中药来减少和缓解不良反应的发生。

本刊记者：东来

人物档案

王宇明：西南医院感染病专科医院教授、主任医师，医学博士后，博士生导师，2007年晋升为三级教授。从事医疗、教学、科研工作30余年，积累了丰富的临床经验。先后承担国家重大专项课题3项、国家自然科学基金课题14项（含重点项目2项）、“863”项目2项、“973”项目1项、国家科技部“九五”重点攻关项目1项、全军高技术推广项目1项、全军“十五”项目1项。其研究成果获国家专利12项，国家科技进步二等奖1项，重庆市科技进步一等奖1项，重庆市科技进步二等奖1项，军队科技进步二等奖7项，军队科技进步三等奖3项，军队医疗成果二等奖、三等奖各1项。主编专著16部，参编专著31余部，以第一作者/通讯作者在国内外期刊上发表论文400余篇。任期内发表SCI论文共49篇，总影响因子（IF）211.668分；其中，以第一作者/通讯作者发表SCI论文38篇，总影响因子122.151分。现担任中国医师协会感染病分会副会长、中华医学会感染病分会常务委员、中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝组副组长、国家药典委员会委员、中华医学会预防接种异常反应专家鉴定指导委员会成员、国家卫生计生委合理用药专家委员会专业组委员、《军队后勤科技装备评价专家库》第一层级技术专家、中国肝炎防治基金会第四届理事会专家委员会委员，为二十余家国内外著名杂志编委、常委编委或副主编。

记者：聚乙二醇干扰素（PEG IFN-α）和利巴韦林（RBV）联合治疗丙型肝炎是我国指南首先推荐的方法（即PR方案），但有部分丙型肝炎患者疗效不满意，不良反应较大。近年来抗丙型肝炎病毒药物研发取得较快发展，以直接抗病毒药物（DAA）的研发最为活跃，DAA应用的现状及前景如何？

王宇明：丙型肝炎病毒（HCV）是单链RNA病毒，其生活周期大致可分为4个阶段：进入宿主细胞，HCV基因翻译、多肽链合成，HCV RNA的复制，病毒颗粒装配和释放；其各个阶段均可作为抗病毒药物作用的环节。HCV的开放读码框可编码长为3300氨基酸残基的前体多聚蛋白，该前体蛋白被加工处理为病毒的结构蛋白（核心蛋白、被膜蛋白1、2及P7蛋白）以及非结构蛋白（NS3/4A蛋白酶、NS5A蛋白、NS5B RNA依赖的RNA聚合酶）。病毒结构蛋白参与组成完整病毒，而非结构蛋白则主要是病毒复制所需要的酶类。非结构蛋白里的蛋白酶、螺旋酶、RNA聚合酶等都是新的抗HCV治疗药物的靶点。目前抗HCV的直接抗病毒药物（DAA）主要分为蛋白酶抑制剂和RNA聚合酶抑制剂。

蛋白酶抑制剂研究最多的位点是NS3蛋白酶，NS3蛋白酶抑制剂可分为拟肽类和非肽类抑制剂，作用机制主要包括阻断NS3与NS4A相互作用、阻断底物与酶活性位点的结合以及干扰锌与酶的结合。蛋白酶抑制剂有线性和大环形2种，均结合于酶的活性位点。临床验证发现，使用telaprevir和boeeprevir单药治疗均能观察到伴随HCV RNA水平增加的选择性耐药株，而加用PEG-IFN-α的联合治疗的患者中仍有24%很快出现了耐药性。此外，这种联合治疗有很高的复发率（48%）。鉴于上述的单用和联用所存在的问题，蛋白酶抑制剂＋PEG-IFN-α＋利巴韦林（RBV）的三联疗法成为提高CHC治疗效果最好的治疗方法。蛋白酶抑制剂＋PEG-IFN-α＋RBV联合治疗的患者获得较高持续性应答（SVR），高于PEG-IFN-α＋RBV联合治疗者，说明加用蛋白酶具有更大的抗HCV潜力。此外，蛋白酶抑制剂＋PEG-IFN-α＋RBV联合治疗对标准治疗无应答的患者也有较好疗效。然而，三联疗法的具体疗效、耐药及不良反应等尚待进一步的临床研究验证。

HCV聚合酶抑制剂主要集中在NS5B聚合酶抑制剂的研发上，作用机制主要包括阻断病毒RNA合成和抑制RNA聚合酶活性。此外，由于NS5B和HCV的5非编码区的内部核糖体进入位点对病毒蛋白翻译和核酸复制至关重要，也是一些试验药物的靶位。NS5B聚合酶抑制剂有两类：一类为活性位点抑制剂如核苷或核苷酸抑制剂，主要为模拟聚合酶的自然底物，为核苷（酸）类似物，如R 1 6 2 6 / R 1 4 7 9、valopicitabine（曾用名NM283）及Sovaldi（通用名：索非布韦）等；另一类为变构抑制剂，主要结合活性位点外围较不保守的位点，并通过一定距离抑制酶活性位点的催化活性，为非核苷类似物，如HCV-796、A-782759。

值得注意的是，在临床研究中发现，DAA包括蛋白酶抑制剂和非核苷类似物聚合酶抑制剂的单药治疗中，可快速筛选出耐药变异株，即使加用PEG-IFN-α及RBV在内的三联治疗，仍有相当数量的患者会出现选择性耐药变异株的增加（3%～11%）。此外，在疗程已经结束的复发患者中检测到耐药变异株。为了避免选择性耐药病毒株出现后发生病毒学突破，另一个可能的选择就是联合使用DAA。

目前国外已有大批DAA上市，包括单药及联合复方制剂等，然而，HCV本身比较复杂，分为6种基因型，每种基因型还有亚型，每种药物适应证不同，基因型不同采用的治疗方案也不同，因此，要根据基因型、患者的自身情况等因素选择最适合的药物并制定最佳治疗方案。

记者：目前我国使用DAA治疗CHC的适应证有哪些？当前国际上已上市的DAA疗程及价格等如何？DAA抗HCV治疗有何方案？

王宇明：当前欧美已上市的HCV相关DAA在抗HCV均可取得良好疗效，且不良反应少。按常规程序，DAA在国内上市还需要至少三年左右的时间。然而，许多患者已在肝纤维化甚至肝硬化的基础上迅速发展，特别是PR方案治疗应答不佳或因不良反应无法坚持治疗者很可能难以再等待三年以上。

DAA药费很高，在美国12周治疗费用需要26-57万美元，我国一般患者难以承受。最近有报道，DAA药物索非布韦的原研厂家吉列德公司已与印度7家仿制药商达成合作协议，生产索非布韦并将其销往91个发展中国家，但遗憾的是中国不在其列。印度版的索非布韦（28片/瓶）仅为美国的1%，即900美元/疗程。索非布韦可用于治疗HCV感染及HCV合并HIV-1感染患者，需与RBV联用，而是否与PEG IFN-α联用及疗程应根据基因分型决定。而2015年在孟加拉上市的索非布韦二代（二联复方Harvoni）（即复方索非布韦和雷迪帕韦）不需与RBV和（或）PEG IFN-α联用，其市场价亦仅为美国的1%左右。世界卫生组织（WHO）表示，全世界有1.5亿人感染HCV，大多数分布在中低收入国家，已将索非布韦加入基本药物清单，并且要求其更低的价格出 售 ，特别是在中等收入国家。

在临床上，以DAA为基础的抗病毒方案包括1个DAA联合PR、DAA联合利巴韦林以及不同DAA联合或复合制剂。目前暂未有关于DAA药物绝对禁忌证的报道。上述DAA的三种方案可以涵盖几乎所有类型的HCV现症感染者的治疗。这些含DAAs的方案尤其适用于PR治疗后复发或是对PR应答不佳的患者。初治患者也可考虑使用含DAAs的方案，以缩短疗程，增加耐受性，提高SVR率。当患者有干扰素治疗禁忌证时，可考虑使用无干扰素方案；当患者有利巴韦林禁忌证时，可考虑使用不同DAA联合或复合制剂。不同类型DAA有不同的联合方案，某一DAA与不同药物联合后适用的感染者人群受病毒基因型的影响。有的DAA联合方案适用于所有基因型HCV感染的人群，有的仅适用于某些基因型。DAA的适应证同时受疾病状态与药物相对禁忌证的影响。部分DAA的代谢产物对肾功能的影响暂未确定，严重肾功能受损患者的使用需慎重。而对于儿童患者，DAA药物尚无临床数据，故尚需要进一步的研究数据以确定其有效性和安全性。

记者：DAA药物的不良反应有哪些？不能与哪些药物合用？

王宇明：目前已上市的DAA药物包括索非布韦、达卡他韦等。索非布韦联合PEG IFN-α+RBV，或单独联合RBV使用时，亦应遵循PEG IFN-α和/或RBV的禁忌证。由于RBV有可能导致胎儿先天畸形或死胎，因此索非布韦联合PEG IFN-α+RBV，或索非布韦单独联合RBV应在孕妇和伴侣正在备孕的男性中禁用。对于无法使用IFN-α的1型HCV患者可考虑使用索非布韦联合RBV治疗24周，对于等待肝移植的肝细胞癌患者应使用索非布韦联合RBV治疗慢性丙型肝炎，持续48周或直至接受肝移植。索非布韦联合RBV引起的已知最常见不良反应（发生率等于或大于20%）是头痛与乏力；索非布韦联合PEG IFN-α及RBV引起的已知最常见不良反应包括乏力、头痛、恶心、失眠和贫血。也可见无任何临床症状的肌酸激酶、淀粉酶和脂酶轻度的升高。索非布韦在临床应用中其疗效较好，不良反应较少。80%的索非布韦由肾脏排出，15%由粪便排出，对于严重肾损伤患者或终末期肾病患者，因索非布韦代谢物增高20倍以上，目前尚无经验推荐索非布韦剂量。索非布韦不通过细胞色素P450代谢，但通过P-糖蛋白（P-gp）转运，P-gp诱导剂类药物会显著降低索非布韦血药浓度，可能影响索非布韦疗效。因此，索非布韦不宜与已知的P-gp诱导剂类药物共用，如利福平、卡马西平、苯妥英、麦芽汁等。其他潜在的相互作用药物还有利福布丁、利福喷丁、莫达非尼等。而心血管药物胺碘酮与索非布韦共用有发生严重心动过缓的风险（曾有1例致死病例报道），故目前禁忌胺碘酮与索非布韦共用。

达卡他韦最常见的不良反应是乏力、头痛和恶心。达卡他韦是CYP34A 和P-gp的底物，同时还是OATP1B1和BCRP的抑制剂。因此，CYP3A4和P-gp诱导剂药物禁忌和P-gp 配伍，例如抗惊厥药物、抗结核药物、地塞米松等。而达卡他韦与依法韦仑（CYP3A4诱导剂）配伍时，达卡他韦可增加至90 mg/日。同时，强效CYP3A4抑制剂会升高达卡他韦血药浓度，配伍时需要调整达卡他韦剂量，故达卡他韦与阿扎那韦、利托那韦、考比泰特抗逆转录药物配伍时达卡他韦可减为30 mg/日。目前亦尚未发现达卡他韦与恩曲他滨、替诺福韦酯、阿巴卡韦、拉米夫定、齐多夫定、司他夫定、利匹韦林、雷特格韦、多替拉韦钠、马拉韦罗有相互作用。达卡他韦与抗菌药物（克拉霉素、泰利霉素、红霉素）、抗真菌药物配伍时，达卡他韦剂量应减为30 mg/日。由于达卡他韦抑制一些转运蛋白，因此，配伍达比加群、地高辛和其他P-糖蛋白底物类药物时应做好监测。

记者：对于肾功能不全特别是严重肾脏损伤患者如何选择DAA药物？

王宇明：干扰素及利巴韦林用于肾功能不全者均可加重损伤，故对于肾功能不全特别是严重肾脏损伤患者应避免联合使用干扰素及利巴韦林。索非布韦对于肾小球滤过率<30 ml/min/1.73 m2的患者或者终末期肾病患者，禁忌使用。2015年欧洲肝脏研究学会推荐的”索菲尼和达卡汀纳（即索非布韦+达卡他韦），治疗HCV的总体治愈率达到了95%，针对中国人数众多的1b型CHC，治愈率显示达到99%。研究显示，90%的达卡他韦通过粪便排出，不到10%可通过尿液排出，不管什么程度肾损伤的患者，无需调整达卡他韦剂量。然而，因激素可降低DAA的吸收，故对于使用肾上腺皮质激素的肾移植患者来说，DAA组合期间应停用肾上腺皮质激素。同时，研究显示，西甲匹韦、翁比他韦、帕利瑞韦、萨布韦由肝脏代谢清除，可用于严重肾病患者。由此说明，对于肾功能不全特别是严重肾病的患者来说，达卡他韦、西甲匹韦、翁比他韦、帕利瑞韦、萨布韦是其目前不错的选择。

记者：若我国丙肝患者必须用DAA药物应如何安排？

王宇明：既然中国不属于协议的91个发展中国家，那么对于那些不能等待必须使用DAA的CHC患者怎样才能通过合理合法的渠道获得价格低、疗效有保证的印度版索非布韦及“欧盟组合”索菲尼和达卡汀纳呢？目前通过合理合法的渠道获得价格低、疗效有保证的印度版索非布韦及“欧盟组合”索菲尼和达卡汀纳最好的和最合法的办法就是通过中介机构进行“医疗旅游”前往印度或老挝购买的途径。

实施步骤大致为：①患者提供具有资质医院的诊断报告及病历；②将诊断报告及病历翻译成英文发给印度或老挝愿意接受患者治疗的医院；③对方医院接到相关资料并审核确认，如符合治疗条件发出临床验证邀请函；④患者接收邀请函后凭邀请函办理签证。

据我们了解，当前已有不少病人并未采用上述办法，直接通过熟人或某些代购机构买药，作为专家不可能赞成支持及参与此过程，但出于人道主义及医师的职责，治疗过程予以适当的指导是义不容辞的。