膜性肾病免疫抑制治疗的共识和分歧

特发性膜性肾病（IMN）是成人肾病综合征的常见病理类型之一，必须排除继发性如自身免疫性疾病、感染、药物、肿瘤等因素才能诊断。其发病率占肾活检的9.8-14.3%。对IMN的自然病程的研究发现，本病的自发缓解率约30%，持续蛋白尿、病情缓慢进展约30%、约40%进展至终末期肾病。

由于IMN的预后差异大，对治疗的敏感性不一、停药的复发率高等因素，多年来肾科医生对IMN的治疗一直存在较多争议和分歧，至今无公认的最佳治疗方案。

目前对于IMN何时开始治疗及怎样治疗尚未达成共识，有的主张免疫抑制剂治疗，有的倾向于保守治疗。但多数学者认同根据 IMN 进展的危险因素进行治疗。IMN 进展的危险因素包括性别、年龄、蛋白尿程度、尿IgG/α1-MG比例、发病时的肾功能情况等。

治疗选择

肾上腺皮质激素

对应用肾上腺皮质激素治疗的随机对照研究的荟萃分析证实，皮质激素单药治疗对肾脏生存或蛋白尿缓解无效。但日本的一项大型回顾性分析却发现 4 周的泼尼松治疗对肾脏生存有益。这可能反映了种族对IMN自然病程或对治疗反应的影响。

皮质激素加细胞毒药物

在应用皮质激素同时应用细胞毒药物治疗6个月可以减少蛋白尿并延缓肾病进展。10年的随访资料证实，治疗患者的肾脏生存为 92%，而未治疗患者肾脏生存为60%。缓解（完全或部分）的可能性在治疗患者为83%，而在未治疗的患者中仅为38%。环磷酰胺的疗效与苯丁酸氮芥相当，但环磷酰胺的不良反应要少于苯丁酸氮芥，应用细胞毒药物治疗在停药后2-3年的复发率接近30-40%。

霉酚酸酯

霉酚酸酯的毒性较环磷酰胺小，是一种相对安全的选择，但目前支持其有效性的证据仍较弱并且复发率高。2008年RCT研究结果显示：与支持治疗相比，单独使用霉酚酸酯并不能提高IMN合并肾病综合征的早期缓解率，降低蛋白尿也不明显。

环孢素

进行的51例激素抵抗型IMN患者的单盲临床研究（患者随机使用环孢素或安慰剂）提供了环孢素有效性的I级证据。环孢素剂量3.5 mg/kg.d，分2次给药，共26周；在随后的4周内逐渐减量至停用。所有患者均服用泼尼松0.15mg/kg.d共26周，在随后的6周内逐渐减量至停药。

26 周时，治疗组 75% 的患者获得缓解（完全或部分缓解），而在安慰剂组仅22%的患者获得缓解（P<0.001）。在观察期末（78 周），治疗组39% 的患者持续缓解，而对照组13% 患者持续缓解（P<0.007）。2 组患者的肾功能在整个研究及随访期内均无变化。

Cattran等根据6个月以上的蛋白尿的严重程度对病例进行了分层，确定了IMN患者发展至慢性肾衰竭的危险因素：血肌酐正常、蛋白质持续<4g/d为低危患者；血肌酐正常或接近正常，蛋白质持续在4-8g/d为中危患者；血肌酐异常和（或）蛋白尿≥8g/d为高危患者。

这种分层很大程度上避免了对很有可能自发缓解和（或）有稳定的少量肾病范围一下蛋白尿的患者进行治疗。

他克莫司

2007年的RCT研究结果显示：他克莫司能显著提高IMN合并NS患者的临床缓解率（94%），但停药后复发率较高（50%）。我国的多中心研究显示：激素加他克莫司治疗IMN-NS的短期（6 个月）效果较激素加环磷酰胺好，但12个月的缓解率两者相当。

其他药物

小样本研究提示促肾上腺皮质激素（ACTH）、利妥昔单抗能提高IMN-NS的缓解率，但停药后复发率较高。人源性c5单克隆抗体（Eculizumab）治疗IMN的剂量和疗效尚有待于进一步评价。激素加霉酚酸酯加他克莫司治疗IMN的疗效有待进一步研究。

治疗策略

我国2010年治疗 IMN 专家共识：

根据IMN的危险目囊：血肌酐正常、蛋白尿持续<4g/d为低危患者：血肌酐正常或接近正常，蛋白质持续在4-8g/d为中危患者：血肌酐异常和（或）蛋白尿≥8g/d 为高危患者。对于中、低危患者，可考虑仅应用非免疫抑制治疗。对于高危患者，则需要积极的免疫抑制剂治疗。单独使用糖皮质激素治疗不能有效提高完全缓解率，也不能改善肾脏长期存活。

免疫抑制剂治疗首选糖皮质激素与烷化剂的联合使用；对足量糖皮质激素有顾虑或者有糖皮质激素禁忌证时，可用环孢素或环孢素与小剂量糖皮质激素联合治疗，其疗效相当；环孢素缓慢减量后，小剂量（1—1.5 mg/kg.d）长期维持可以避免复发。FK506 在缓解蛋白尿和保护肾功能方面也有一定效果，其治疗方案仍待经验积累后方可确定。

霉酚酸酯对短期减少蛋白质可能有些作用，因缺乏更多有效性证据，仅在上述治疗无效时考虑。硫唑嘌呤不能提高 IMN 患者蛋白尿的总体缓解率，亦不能提高肾脏长期存活率. 不推荐作为膜性肾病的常规免疫抑制治疗制剂。

来源：第三届中国肾脏内科

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