高同型半胱氨酸血症与动脉粥样硬化性心血管疾病

高同型半胱氨酸血症是指血浆或血清中游离及与蛋白结合的同型半胱氨酸和混硫化物含量增高，由甲硫氨酸代谢障碍引起。血液中增高的同型半胱氨酸（Hcy）刺激血管壁，损伤动脉血管，导致炎症和管壁斑块形成，最终引起动脉粥样硬化，是动脉粥样硬化性心血管疾病的 一个独立、重要的危险因素。

高同型半胱氨酸血症的来历

Hcy是含硫氨基酸，在体内经蛋氨酸脱甲基化而生成，主要通过以下两条途径进行代谢。

再甲基化途径 约有50%的Hcy在蛋氨酸合成酶的作用下，以维生素B12为辅因子，以N5-甲基四氢叶酸为甲基供体，发生再甲基化，重新合成蛋氨酸。在这一过程中，叶酸和维生素B12起着重要作用，如果叶酸和维生素B12缺乏，Hcy再合成蛋氨酸障碍，就会导致高同型半胱氨酸血症。

转硫途径 另外约50%的Hcy经转硫途径不可逆生成半胱氨酸和α-酮丁酸，此过程需维生素B6依赖的胱硫醚β-合成酶参与。如果维生素B6缺乏，将影响Hcy经转硫途径的代谢，也会造成高同型半胱氨酸血症。

血浆总同型半胱氨酸的水平受很多因素影响，如参与Hcy代谢的酶的基因遗传变异、肾功能损害、B族维生素或叶酸缺乏、服用抗叶酸或抗B族维生素药物、器官移植、雌激素缺乏、缺乏运动、肥胖症、吸烟、饮用酒精和咖啡及年龄、性别等。血液中Hcy水平随年龄增加而递增，男性高于女性；雌激素可以降低血液中Hcy的浓度，可能与甜菜碱Hcy转移酶、Hcy甲基转移酶的活性不同有关。维生素B6、B12和叶酸是Hcy代谢必需的辅助因子。由于饮食、环境、生活习惯甚至药物等因素造成它们的相对或绝对不足，是造成高同型半胱氨酸血症的重要原因；增加维生素B6、B12和叶酸的摄入，可以降低Hcy水平。

氨酸血症致动脉硬化机制

对血管内皮细胞的毒性作用 血中Hcy水平升高可直接或间接导致血管内皮损伤。高水平的Hcy可削弱血管内皮细胞一氧化氮（NO）的合成与释放，导致内皮损害；当内皮损伤，NO总量减少时，Hcy的毒性进一步加强。Hcy氧化产生的大量自由基和过氧化氢也会损害内皮。自由基清除剂——过氧化物酶有保护内皮细胞的作用。此外，Hcy还有基因毒性，高水平Hcy产生大量的S腺苷同型半胱氨酸，竞争性抑制体内的所有甲基化反应，干扰DNA和蛋白质的甲基化，导致基因突变或蛋白质合成错误，引起内皮细胞结构与功能改变。

促进血管平滑肌细胞增生 Hcy抑制内皮细胞增生，对血管平滑肌细胞却有促进增殖的作用。这可能与高同型半胱氨酸血症产生的大量自由基加速低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）氧化，诱导血管平滑肌增生有关。此外，Hcy硫内脂与LDL的载体蛋白β的游离氨基酸脂化形成肽键高半氨酸，导致细胞摄取并凝聚LDL，生成泡沫细胞，加速动脉硬化病变。

增加血小板粘附性，减少某些凝血因子的产生 由于内皮损害，血小板粘附在血管壁上，自由基大量形成以及前列腺素生成受抑制，使凝血酶原活性增加。Hcy及其衍生物能增加血栓素的产生，影响血小板聚集的V因子活性；Hcy也可以作为一种血栓形成剂，选择性抑制血栓形成素的表达，干扰内皮蛋白C调节，降低抗血栓形成因子Ⅲ和因子Ⅶ的活性，增加因子V的活性及因子Xa对凝血酶的激活。

同型半胱氨酸水平升高与心脑血管病

增加冠心病死亡率 冠心病死亡率与患者血浆总同型半胱氨酸水平呈正相关。当血浆总同型半胱氨酸水平在15～20微摩尔/升或以上，患者5年期存活率不到75%；总同型半胱氨酸水平介于9～15微摩尔/升，患者5年期存活率在90%左右；而低于9微摩尔/升，则5年期存活率高于95%。

增加冠心病危险度 临床研究发现，血浆总同型半胱氨酸水平每升高5微摩尔/升，冠心病危险度增加1.6倍，脑血管疾病危险度增加1.8倍，外周血管疾病危险度增加6.8倍；其对心脑血管疾病危险性，与胆固醇升高0.5 毫摩尔/升对心脑血管疾病的危险度相当。Hcy水平升高与其他因子协同作用促进心血管疾病的发生，促进吸烟、高胆固醇及高血压等危险因素对身体的危害。

影响冠心病的严重程度 临床研究表明，血浆Hcy浓度与冠状动脉病变程度呈正相关。冠心病患者冠状动脉硬化斑块与Hcy水平呈正相关。

中风的危险因素 流行病学调查资料显示，如果Hcy水平过高，中风的危险性增大，血浆Hcy水平升高是中风的一个独立危险因素。高血压患者Hcy含量升高能增加脑梗死的危险性，非高血压患者血浆Hcy升高也是中风的危险因素。

与颈动脉粥样硬化狭窄相关 Hcy与颈动脉狭窄程度呈正相关，随着颈动脉狭窄程度加重，Hcy水平升高。

同型半胱氨酸水平升高与糖尿病

高同型半胱氨酸与糖尿病 1型和2型糖尿病患者的血浆Hcy均明显高于一般人群。糖尿病患者由于胰岛素分泌的相对或绝对不足影响糖、脂肪代谢，同时也影响Hcy的分解代谢，是糖尿病患者Hcy代谢障碍的原因。

高同型半胱氨酸与糖尿病并发症 糖尿病大血管并发症，如糖尿病合并冠心病、脑血管病、高血压、颈动脉硬化斑块、外周血管病变患者，血清中Hcy水平明显高于正常人。糖尿病微血管并发症如糖尿病肾病，Hcy升高的程度与其严重程度相关；糖尿病视网膜病变者血中Hcy浓度升高。高同型半胱氨酸血症是糖尿病微血管病变的危险因素。

高同型半胱氨酸血症的预防与治疗

在临床中，根据高同型半胱氨酸血症患者血中Hcy水平的高低，可将该病分为轻度、中度和重度3个级别。

轻度高同型半胱氨酸血症是指患者血中Hcy的水平为15～30微摩尔/升，中度高同型半胱氨酸血症是指患者血中Hcy的水平为31～100微摩尔/升，重度高同型半胱氨酸血症是指患者血中Hcy的水平高于100微摩尔/升。

目前尚没有治疗高同型半胱氨酸血症的药物，但研究已经证实，补充维生素B6、B12和叶酸可以降低血浆Hcy的水平。限制甲硫氨酸的摄入，饮食中减少动物蛋白摄入量，也可以帮助缓解高同型半胱氨酸血症。

轻度的高同型半胱氨酸血症患者在平时可适当多吃些绿叶蔬菜、水果、坚果、豆类等富含叶酸的食物，以及糙米、胡萝卜等富含维生素B6的食物和蛋、动物肝脏、肾脏等富含维生素B12的食物。患者可每天吃500克蔬菜和200克水果，每周吃5次豆类食品（每次摄入20克）和1～2次动物肝脏或肾脏（每次摄入25～50克）。同时应少吃肉类、海产品等富含蛋氨酸的食物，因为蛋氨酸进入人体后会转化为Hcy。还要戒烟、限酒、少吃盐（每日摄入不超过6克）、少喝咖啡等。

中、重度的高同型半胱氨酸血症患者除了饮食及生活方式干预以外，还应在医生的指导下服用叶酸、维生素B6、B12等药物进行治疗。应每隔半年检测一次血中Hcy的水平，以便了解自己进行治疗的效果，及时调整治疗方案。

于翔 副主任医师

天津医科大学代谢病医院心血管内科主任，副主任医师。天津南开区政协委员，九三学社天津市委员会医药卫生委员会委员，九三学社南开区区委委员，天津市心脏学会委员，天津市心脏学会心脏影像专业委员会秘书长，天津市中西医结合学会心血管疾病专业委员会委员，天津市生物医学工程学会心血管重症医学工程专业委员会常委，中华医学会心血管病学分会“中国高血压管理继续教育项目”专家团成员，中国医师协会全科医师分会“阳光社区慢病管理学院”导师。长期从事心血管内科临床、教学、科研工作，对危重症患者抢救具有独特理念，心血管疾病介入治疗经验丰富，手术技巧纯熟，每年完成各类介入手术近千例，熟练掌握复杂冠脉介入治疗（左主干、分叉、CTO病变等），熟练掌握FFR、IVUS和OCT操作。在国内专业核心期刊发表论文十余篇，完成省市级课题3项，填补空白2项。

门诊时间：每周四上午