肝素好用诱导的血小板减少症怎么处理

2016-05-14

健康管理 2016年6期

近期，来自德国格赖夫斯瓦尔德大学的 Greinacher 博士通过一则病例介绍了肝素诱导的血小板减少症，全文发表在 NEJM 上。

病例介绍

患者，女，64岁，因感染性心内膜炎入院，予静脉抗生素治疗，病情稳定，但血小板计数从入院第7天的161 x 109/L降至第9天的60 x 109/L。患者自入院开始每天注射40 mg 低分子肝素，如此病例，如何进一步评估和治疗？

概念引出：肝素诱导的血小板减少症

肝素诱导的血小板减少症（HIT）是以血小板减少和血栓形成为主要特征的免疫性疾病，其发病率约为 1/5000，接受普通肝素治疗 7-10 天的患者发生风险最高。近50%确诊HIT的患者发生血栓栓塞并发症，以下肢深静脉血栓和肺栓塞最为常见，其次为外周动脉血栓和卒中，心肌梗死较为少见。

HIT一般发生在肝素治疗5-10天内，但也存在例外。例如，90天内（尤其是30天内）注射肝素的患者，再次注射肝素后可能突发HIT，也有患者可能在肝素停用后发生HIT 或 HIT加重，另外还存在自发性或自身免疫性HIT，这些患者并未注射肝素，大多数发生于大型手术或近期感染之后。

HIT风险

HIT发生风险取决于肝素类型和患者人群。普通肝素HIT发生率达低分子肝素的10倍，大型手术较小型手术或药物治疗更易诱发HIT。另外，女性发生风险稍高于男性。

HIT诊断

HIT诊断基于启动肝素治疗5-10天后血小板计数减少超过50%或血栓形成，并出现血小板活化HIT抗体。典型HIT血小板计数最低值为40-80 x 109/L，但也可能仍在正常范围内，少数情况下，可能降至20 x 109/L以下。另外，并非所有患者血小板降低幅度均大于 50%，少于 10% 的患者幅度小于50%。

除了监测血小板计数，评分系统也有助于评估HIT可能性，其中运用最为广泛的是4T 评分系统。4T评分包括4项指标：血小板降低幅度、血小板降低时间、血栓形成和其它引起血小板减少的原因，每项指标评分 0-2 分，累积分值越高，HIT可能性越大。总分小于4 分，阴性率达97%-99%，总分4-5分和6-8分阳性率分别为10%-20%和40%-80%。

对于数据丢失或存在导致血小板减少合并症，以及评分中等或高分的患者，需要一步实验室检查排除HIT。

抗血小板因子（PF）4-肝素酶免疫测定阴性预测率达98%-99%，而阳性预测率仅为 2%-15%。为了提高特异性，可以将检测试剂局限于检测 IgG抗体，因为只有 IgG抗体活化血小板，也可以考虑提高检测试剂的反应性，反应性越高，HIT可能性越大。另外，同时进行抗PF4-肝素酶免疫测定和血小板功能检测也有助于提高HIT诊断准确性。

HIT试验不应用于筛查无症状患者，只能在已经预测HIT可能性后根据具体情况应用。4T 评分低分或中等结合抗原检测阴性可排除HIT，而评分中等或高分结合抗原检测阳性，HIT可能性极高。

对于HIT可能性极高或确诊HIT的患者，多普勒超声可排除亚临床深静脉血栓。HIT 患者出现腹痛或低血压，应考虑肾上腺静脉血栓相关双侧肾上腺出血，严重头痛应考虑海绵窦血栓形成。

HIT治疗

高度怀疑或确诊HIT患者的关键治疗措施为停止肝素并启动治疗剂量的替代抗凝药物。预防剂量抗凝药物无法充分抑制大量凝血酶的产生。维生素 K 拮抗剂只能在 HIT 缓解（例如连续两次血小板计数超过 150 x 109/L）后使用，因为此类药物增加下肢坏疽风险，启动维生素 K 拮抗剂治疗之后，应重叠使用一种替代抗凝药物。

目前有两种药物被批准用于治疗HIT，这两种药物分别是直接凝血酶抑制剂阿加曲班和凝血酶依赖的 Xa 因子抑制剂达那肝素。阿加曲班往往用于重症患者，该药半衰期相对短，主要在肝脏代谢，但该药需要静脉注射，影响国际标准化比值（INR）且延长活化的部分凝血酶原时间（APTT）。达那肝素可通过静脉或皮下注射给药，但该药半衰期较长，肾功能不全患者需调整剂量，HIT急性加重期较少使用达那肝素。

另外，尽管FDA尚未批准磺达肝葵钠和比伐卢定，但这两种药物也可用于治疗HIT。磺达肝癸钠只能通过皮下注射，该药与达那肝素相似，肾功能不全患者需调整剂量。HIT患者应避免预防性血小板输注，因为输注血小板增加血栓风险。

未知领域

首先，尽管体外研究数据显示，达比加群、利伐沙班和阿哌沙班也可治疗HIT，但在正式推荐之前仍需开展更多的研究证实。

其次，HIT合并血栓形成的患者治疗剂量抗凝至少3个月，然而，对于HIT无血栓形成的患者，血小板恢复至稳定水平之后的抗凝时间尚未确定。

再者，静脉注射高剂量免疫球蛋白G理论上可通过阻断血小板Fcγ受体治疗HIT，但是，目前尚无充分证据支持免疫球蛋白G作为血栓形成或出血高危，或自身免疫性HIT患者的治疗选择。

最后，对于既往患有HIT并需要心脏手术的患者，手术需延迟至血小板活化的抗PF4-肝素抗体消失之后，然后再在术中使用肝素。另外一种方法是通过血浆置换去除抗PF4-肝素抗体。若无法清除抗体，比伐卢定可作为心脏手术兼容性抗凝药物，但是，需要特定方案以避免血流停滞。

HIT指南

由于缺乏随机研究数据，绝大多数指南推荐证据等级较低。美国胸科医师学会（ACCP）指南和欧洲指南均推荐在行试剂检测之前采用 4T 评分系统评估 HIT 可能性，并给予急性 HIT 患者治疗剂量抗凝药物治疗。指南在哪些患者需要常规监测血小板以及监测频率方面存在差异，ACCP 指南推荐 HIT 高危（>1%）患者在 4-14 天内每 2-3 天检测一次血小板数量。