2型糖尿病对肝硬化患者发生原发性肝癌的发生率及预后的影响分析

董振岭

【摘要】 目的：观察2型糖尿病（T2DM）对肝硬化患者发生原发性肝癌的发生率及对患者预后的影响。方法：临床纳入2010年1月-2011年1月本院收治的肝硬化患者188例，其中86例患者合并有T2DM，102例患者为单纯肝硬化。对所有患者进行定期随访，每半年对患者进行腹部B超以及血清肿瘤标志物的检查。随访时间至2012年12月。Logistic回归分析影响肝硬化患者发生原发性肝癌的相关因素。观察随访期间患者原发性肝癌的发生情况。结果：肝硬化合并T2DM组患者中位随访时间为21.6个月，单纯肝硬化组患者中位随访时间为23.1个月。单因素分析发现男性、年龄>60岁、T2DM、BMI≥28 kg/m2、吸烟史、饮酒史等均是导致肝硬化患者发生原发性肝癌的重要因素（P<0.05）。多元Logistic回归分析发现性别、年龄、T2DM、BMI、吸烟史、饮酒史等均是导致肝硬化患者发生原发性肝癌的独立危险因素（P<0.05）。肝硬化合并T2DM组患者原发性肝癌的临床发病率为17.44%（15/86）；单纯肝硬化组患者原发性肝癌的临床发病率为7.84%（8/102），比较差异有统计学意义[P<0.05，RR=2.480，95%CI（1.247，6.176）]。原发性肝癌患者中糖尿病的病程为（8.72±2.32）年，非原发性肝癌患者中糖尿病的病程为（4.70±0.59）年，比较差异有统计学意义（P<0.05）。结论：肝硬化患者发生原发性肝癌与多因素有关，其中T2DM是造成肝硬化患者发展为原发性肝癌的独立危险因素之一，能够显著增加肝硬化患者发生原发性肝癌的风险，同时与T2DM的病程存在密切的联系。

【关键词】 2型糖尿病； 肝硬化； 原发性肝癌； 预后； 相关性

【Abstract】 Objective：To observe the effect of type 2 diabetes mellitus （T2DM） in patients with liver cirrhosis incidence of hepatocellular carcinoma and the influence on prognosis of the patients. Method： 188 patients with cirrhotic in our hospital from January 2010 to January 2011 were selected， including 86 patients with T2DM， 102 patients with liver cirrhosis. Regular follow-up was performed for all patients， each half of the patients undergoing abdominal B ultrasound and serum tumor standard physical examination. Follow-up to December 2012. Logistic regression was used to analyze the factors related to the occurrence of PHC cirrhosis of liver. It was observed during the follow-up of patients with primary liver cancer cases. Result： The liver cirrhosis with T2DM median follow-up time was 21.6 months， simple cirrhosis median follow-up time was 23.1 months. Single factor analysis showed that male gender， older than 60 years old， T2DM， body weight （BMI） ≥28 kg/m2， smoking history， drinking history were all the important factors leading to the development of hepatocellular carcinoma in patients with liver cirrhosis （P<0.05）. Multivariate Logistic regression analysis showed that the sex， age， T2DM， BMI， smoking history， drinking history were independent risk factors of HCC in cirrhosis patients （P<0.05）. In addition， liver cirrhosis with T2DM group patients with primary liver cancer incidence rate was 17.44% （15/86）， simple cirrhosis group in patients with primary liver cancer incidence rate was 7.84% （8/102）， the difference was statistically significant [P<0.05， RR=2.480， 95%CI（1.247，6.176）]. In addition， primary hepatocellular carcinoma in patients with diabetes duration for （8.72±2.32） years， non primary hepatocellular carcinoma in patients with diabetes duration for （4.70±0.59） years， the difference was significant （P<0.05）. Conclusion： Primary hepatocellular carcinoma is related to many factors in cirrhosis patients， which is caused by the development of T2DM in patients with cirrhosis of the liver is one of the independent risk factors of primary liver cancer， cirrhosis can significantly increase the risk of primary liver cancer， and which is closely related with the course of T2DM.

【Key words】 Type 2 diabetes mellitus； Liver cirrhosis； Hepatocellular carcinoma； Prognosis； Correlation

First-authors address：The Drug Administration Hospital in Guangzhou，Guangzhou 510000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.07.013

目前，我国各类癌症的发病率均呈现不断上升的趋势。其中，原发性肝癌属于消化系统最为多见的一类肿瘤。研究显示，我国原发性肝癌的发病率明显高于全球平均水平，其发病可能与地区、饮酒、环境等因素相关[1-2]。手术治疗是目前临床治愈原发性肝癌最为有效的方法。关于导致原发性肝癌发生的因素，目前临床研究较多。其中，有研究认为2型糖尿病（Diabetes mellitus type2，T2DM）亦是导致患者发生原发性肝癌的重要危险因素[3-4]。为进一步探讨T2DM对肝硬化患者发生原发性肝癌的影响及其预后，笔者对临床188例肝硬化患者进行了临床资料的回顾性分析，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究纳入2010年1月-2011年

1月本院收住入院的肝硬化患者188例，其中86例患者合并有T2DM，102例患者为单纯肝硬化。T2DM临床诊断标准参考符合2010年版中国2型糖尿病防治指南中T2DM的诊断标准。

1.2 纳入标准 （1）临床诊断符合肝硬化临床诊断标准者，其中包括致病因素乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）感染患者；（2）入组前无肝癌证据，原发性肝癌临床诊断标准参考年中国肝癌协会专业委员会2000年制定的相关临床诊断标准。

1.3 排除标准 （1）不符合肝硬化诊断标准者；（2）入组时确诊为原发性肝癌或高度怀疑原发性肝癌者；（3）入组时合并有其他系统肿瘤者；（4）临床随访时间短于1年的患者；（5）合并有甲型肝炎病毒（HAV）、丁型肝炎病毒（HDV）感染的患者。

1.4 方法 对所有患者进行定期随访，每半年对患者进行腹部B超以及血清肿瘤标志物的检查，随访时间至2012年12月。观察随访期间患者原发性肝癌的发生情况。

1.5 统计学处理 采用SPSS 17.0统计学软件进行数据分析，计量资料以（x±s）表示，比较采用两样本t检验，计数资料以百分率表示，比较采用 字2检验，采用Kaplan-Meier分析肝癌累计发病率，同时进行Log-rank检验，影响肝硬化患者发生原发性肝癌的多因素分析采用Logistic回归模型，以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 影响肝硬化患者发生原发性肝癌的单因素分析 单因素分析发现男性、年龄≥60岁、T2DM、BMI≥28 kg/m2、既往有吸烟史、既往有饮酒史等均是导致肝硬化患者发生原发性肝癌的重要因素（P<0.05），见表1。

2.2 影响肝硬化患者发生原发性肝癌的多因素回归分析 Logistic回归分析结果显示，性别、年龄、T2DM、BMI、吸烟史、饮酒史等均是导致肝硬化患者发生原发性肝癌的独立危险因素（P<0.05），见表2。

2.3 T2DM合并肝硬化患者发生原发性肝癌情况分析 肝硬化合并T2DM组患者原发性肝癌的临床发病率为17.44%（15/86）；单纯肝硬化组患者原发性肝癌的临床发病率为7.84%（8/102），差异有统计学意义[P<0.05，RR=2.480，95%CI（1.247，6.176）]。两组肝癌累积发病率曲线呈明显分离（P=0.017），见图1。

2.4 T2DM对肝硬化患者预后的影响 T2DM合并肝硬化患者，随访期间死亡率为11.63%（10/86），单纯肝硬化患者，随访期间死亡率为6.86%（7/102），差异无统计学意义（ 字2=1.28，P>0.05）。

2.5 T2DM病程与原发性肝癌发生关系分析 86例T2DM合并肝硬化的患者中，T2DM病程不详。其余患者中，发生原发性肝癌的患者糖尿病平均病程为（8.72±2.32）年，未发生原发性肝癌的患者糖尿病平均病程为（4.70±0.59）年，差异有统计学意义（t=10.62，P<0.05）。

3 讨论

目前，全球原发性肝癌的发生率均较20年前有了显著升高。据研究显示，美国1981-1983年的原发性肝癌发生率为1.3/100 000，而1996-1998年，原发性肝癌的发生率提高到了3/100 000[5]。对于导致原发性肝癌发病率升高的原因，尚无明确的解释。但是，目前研究认为病毒性肝炎、酒精性肝炎以及一些能够导致肝癌发生的危险性因素（包括肝硬化、非酒精性脂肪肝等），均与原发性肝癌的发生存在一定的联系[6-7]。随着研究的深入，亦有学者提出DM与原发性肝癌的发生存在密切的联系。有研究显示，原发性肝癌患者中，既往有糖尿病病史的患者占到无糖尿病病史患者的4倍[8-9]。此外，还有研究显示，DM与原发性肝癌发病的RR为2.060 [95%CI（1.010，4.190）]，而在没有肝炎和肝硬化的患者中，DM与原发性肝癌的RR为1.350 [95%CI（0.410，4.430）]，提示DM能够提高肝炎以及肝硬化患者发生原发性肝癌的发病率[10-12]。在一项大样本病例队列研究中，DM只在HCV患者组中存在较大的差异，而在HBV、酒精性肝炎患者中并无明显的差异[13]。本研究中，T2DM能够增加原发性肝癌的生，其增加肝硬化患者肝癌的发病率[RR=2.480，95%CI（1.247，6.176）]，与研究文献[14]结果一致。

分析T2DM对肝硬化患者预后的影响，笔者发现两组患者间的差异并无统计学意义（P>0.05）。该结果说明T2DM并不是导致肝硬化患者发生死亡的主要原因，这一结果与临床经验认识一致[15]。目前研究认为，造成肝硬化患者发生死亡的原因较多，比较常见的有食管胃底静脉曲张破裂出血以及感染等[16]。所以，T2DM虽然可能造成肝硬化患者出现一些并发症，但与患者的死亡并无直接的联系。

本研究中，T2DM病程的时间与原发性肝癌发病存在联系。发生原发性肝癌的患者，T2DM平均病程为（8.72±2.32）年；未发生原发性肝癌的患者，T2DM平均病程为（4.70±0.59）年，比较差异有统计学意义（P<0.05）。目前研究认为，当DM病史超过10年，患者肝癌的发生率亦较高，对照病程时间的增长，患者肝癌的发病率就越高，与本研究结果一致。但是，关于DM引发原发性肝癌发生的机制，尚有待研究的进一步深入。由于时间以及精力所限，本研究对患者的随访时间较短，平均随访时间为2年。另外，本研究纳入的病例数较少。因此，这还需要大样本、长期随访的进一步研究组证实。

综上所述，肝硬化患者发生原发性肝癌与多因素有关，其中T2DM是造成肝硬化患者发展为原发性肝癌的独立危险因素之一，能够显著增加肝硬化患者发生原发性肝癌的风险，同时与T2DM的病程存在密切的联系。

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（收稿日期：2015-09-07） （本文编辑：蔡元元）