浸润性膀胱尿路上皮癌化疗现状及进展

艾雪松

摘要：膀胱癌是泌尿外科临床常见的恶性肿瘤之一，在我国的发病率和死亡率均占泌尿系统恶性肿瘤的首位，且发病率呈逐年上升的趋势。根据进展程度，膀胱癌可分为非肌层浸润性膀胱癌和肌层浸润性膀胱癌（mulsle invasive bladder cancer，MIBC）。对前者的治疗目前存在争议不多，而对MIBC患者即使进行根治性膀胱切除术，疗效亦难以令人满意，其主要原因在于手术治疗前机体已经存在微转移灶。而化疗可以清楚体内微转移灶、减少局部复发及远处转移。本文就浸润性膀胱癌化疗现状及进展作一综述。

关键词：膀胱癌； 膀胱肿瘤； 化疗

膀胱癌是一种泌尿外科常见病的和多发病，是世界范围内第六位常见的恶性肿瘤，在我国，膀胱癌的发病率和死亡率均占泌尿系统恶性肿瘤的首位，且发病率呈逐年上升的趋势[1]。按肿瘤的进展程度，膀胱癌分为浸润性膀胱癌和非浸润性膀胱癌。对于浸润性膀胱癌，根治性膀胱切除术加盆腔区域淋巴结清扫术是标准的治疗方式。但术后复发率高，患者生活质量下降，且创伤大，易感染，导致患者难以接受[2]。

浸润性膀胱癌患者在接受根治性膀胱切除术加盆腔区域淋巴结清扫术后，如肿瘤局限且淋巴结阴性者5年生存率可达80%以上，但如果发生膀胱壁外浸润和淋巴结转移后则降至15%～30%。这是由于肿瘤的高复发性和高转移风险，同时发现远处转移明显多于局部复发，表明肿瘤复发可能与手术前机体已存在微转移灶有关[3，4]。故在围手术期进行化疗以尽可能清除微转移灶从而控制远处转移、预防复发和改善预后成为治疗的重要一环。现就浸润性膀胱癌化疗现状及进展进行简要综述。

1 浸润性膀胱癌的化疗方案

对膀胱癌患者的化疗始于20世纪60～70年代，早期多为单一用药，但临床发现单一用药的有效率低，肿瘤临床缓解时间及患者生存时间均不能令人满意，在20世纪80年代发现以铂类为主的联合化疗可以取得较好的临床疗效，毒副反应较轻，患者耐受性高，临床可以广泛应用，代表的一线化疗方案为MVAC方案（甲氨蝶呤、长春新碱、阿霉素加顺铂）。但近年来研究证实[5]，GC方案（吉西他滨+顺铂）于MVAC方案在治疗浸润性膀胱癌的临床效果方面没有显著的统计学差异，更有研究表明[6]采用GC方案治疗转移性膀胱癌患者可以明显提高总体生存率， 而且对于患者而言，GC方案的副作用发生率更低，安全性更高。目前GC方案已经成为局部进展和远处转移膀胱癌的标准一线治疗方案[7，8]。最近由欧洲癌症研究治疗组织（EROCT）进行的一项大规模临床Ⅲ期临床试验结果表明[9]，对于浸润性膀胱癌患者，PCG（多西他赛+顺铂+吉西他滨）方案较之于GC方案，总体生存时间更长，总体生存率更高，且耐受性良好，其用于治疗浸润性膀胱癌的前景不容低估。

2 化疗时机的选择

2.1新辅助化疗

2.1.1新辅助化疗的概念及现状 所谓新辅助化疗，是指在局部治疗（手术或放疗）前所给予的化疗，其目的在于尽可能消除微转移灶，减少复发率，进而提高远期生存率。有研究表明新辅助化疗可以控制病变，降低肿瘤分期，使原本需行根治性膀胱切除术的患者得以保留膀胱。其适合的临床分期为cT2～cT4a的浸润性膀胱癌患者[10]。

近年来，多项临床研究评估了新辅助化疗的有效性，结果表明新辅助化疗对于浸润性膀胱癌患者是理想的治疗选择[11～13]。徐子程等[14]对12例晚期膀胱癌患者给予4个疗程的GC方案的新辅助化疗，结果显示完全缓解2例，部分缓解5例，稳定3例，进展2例，总有效率达58%。

2.1.2新辅助化疗的优点 新辅助化疗可评价肿瘤对化疗的反应，对评估预后有重大意义；新辅助化疗可以降低肿瘤分期，缩小手术范围，从而达到保留器官的目的；新辅助化疗可以进行体内药物敏感试验，为后续治疗相关信息；患者于术前一般状况较好，较术后能耐受更多剂量和更长疗程的化疗。

2.1.3新辅助化疗的缺陷 新辅助化疗的毒副作用可能影响患者的自身免疫力，导致手术效果及患者的预后不佳；可能延误对化疗不敏感或肿瘤快速进展的患者接受膀胱全切术的时机；对于无微转移灶的浸润性膀胱癌患者，接受了过度治疗且承受了不必要的不良反应。

2.2辅助化疗 在对浸润性膀胱癌的综合治疗中，辅助化疗要早于新辅助化疗，其开始于上世纪60年代，早期为单药化疗，从80年代转为联合化疗。但目前对于辅助化疗的作用存在两种不同意见，一种意见认为术后化疗效果不确切，其代表为Cognetti F等[15]于2012年对194例浸润性膀胱癌患者进行随机对照试验，结果显示接受术后GC辅助化疗组与复发时再接受化疗组在无疾病生存率和总体生存率方面的差异无统计学意义。但更多的研究表明辅助化疗在临床治疗过程中有其重要的临床价值和必要性，可以明显提高患者的5年生存率，同时具有不良反应轻，患者易于接受的优点[16～18]。Apolo等[19]认为术后辅助化疗能够有效减少远处转移及预防局部复发，改善患者预后。Gupta等[16]认为辅助化疗在对浸润性膀胱癌患者的治疗过程中应处于中心位置，应广泛推广，建议可以考虑对存在高复发风险的浸润性膀胱癌患者予以至少3个周期以顺铂为基础的辅助化疗，如MVAC方案或GC方案。

3 化疗药物的研究进展

随着对肿瘤生长过程和药物对肿瘤细胞生长抑制和杀灭机制认识水平的提高，近年来一些治疗移行细胞癌的新型化疗药物亦逐渐面世，其共同特点有药物不良反应轻，单药有效率高，与铂类化疗药物有协同作用。

3.1多西他赛 多西他赛（DXL）可以加强微管蛋白的聚合作用和抑制微管蛋白的解聚作用，使微管蛋白保持稳定，导致形成稳定的无功能性微管束，从而破坏肿瘤细胞的有丝分裂。最近有研究表明PCG（多西他赛+顺铂+吉西他滨）三药联合化疗对于局限性或转移性膀胱移性细胞癌患者，较之于GC方案，总体生存时间更长，总体有效率更高，且患者耐受性良好，值得进一步研究[9]。

3.2水飞蓟素 水飞蓟素（Silibinin）是菊科植物水飞蓟种子皮中的提取物，其主要成分包括水飞蓟宾、异水飞蓟宾、水飞蓟宁和水飞蓟亭等黄酮类物质，可以诱发肿瘤细胞凋亡、阻断肿瘤细胞生长信号传导通路和抑制肿瘤血管生成，进而抑制膀胱移性细胞癌的生长和增殖[20]。

4 二线化疗

在以铂类为基础的一线化疗方案效果不佳后，如何进行二线治疗，目前处于研究与探索中，二线化疗方案种类繁多，治疗结果差异较大。近来，Bellmunt J等[9]通过Ⅲ期临床试验证实，长春氟宁可以有效治疗一线化疗浸润性膀胱癌失败的患者，且于2012年被EAU推荐为二线化疗用药方案。近来也有靶向药物贝伐单抗联合MVAC或GC方案治疗浸润性膀胱癌的报告，虽然表明其可能增加疗效，但同时也增加了毒副作用，有待进一步探讨[5，21]。

总之，随着患者对生活质量要求的提高，虽然根治性膀胱全切术加盆腔区域性淋巴结清扫术仍是治疗浸润性膀胱癌的标准术式，但围手术期化疗可以明显降低患者的复发率并提高总体生存率，从而达到保留器官，提升患者生活质量。在现代生物制药的技术带动下，在不远的将来，对浸润性膀胱癌患者的化疗可能会获得令人鼓舞的临床疗效。

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编辑/安桦