良性前列腺增生症的药物治疗进展分析

黄文彬 苟欣

摘要：随着我国社会经济飞速发展，人口老龄化进程不断加快，前列腺增生（BPH）发病率呈逐年上升趋势，给男性患者身体健康、生活质量带来严重影响。良性前列腺增生症临床表现为尿频、尿急、尿失禁、排尿困难等，严重者发生膀胱结石、肾功能损害、下尿路梗阻，降低其生活质量。药物是治疗良性前列腺增生症的重要手段，目前临床所应用的药物较多，使用方法也存在一定的差异。本文主要对良性前列腺增生症药物治疗进展情况进行综述。

关键词：良性前列腺增生症；药物治疗；进展

前列腺增生症（BPH），又称为前列腺肥大[1]，是泌尿外科临床常见病和多发病，是前列腺腺体进行性增生，对尿道造成压迫，导致前列腺周围组织平滑肌张力增加，使膀胱出口发生梗阻（BOO），表现为尿急、尿频、排尿困难等。前列腺增生症发病原因和机制复杂性较高，迄今尚未完全清楚，可能与睾丸、遗传、吸烟、肥胖、酗酒、环境、种族等因素有关，需引起临床高度重视。据相关数据显示[2]，良性前列腺增生症多发生于40岁以上群体，60岁发病率在50%左右，85岁发病率高达95%，以前列腺间质及腺体成分增生、前列腺增大、膀胱出口梗阻为主要表现，患者承受着巨大的身心痛苦。目前来讲，手术是治疗良性前列腺增生症最有效的方法，但是该病患者年龄较大，机体机能较弱，易给患者带来不同程度的损害。近年来我国针对良性前列腺增生症药物治疗取得了较大的进展，市场药物种类繁多，层出不穷，如α1-肾上腺素受体阻滞剂（α-blocker）、5α-还原酶抑制剂（5α-RI）、磷酸二酯酶抑制剂（PDEI）、促性腺激素释放激素（GnRH）类药物等，现综述如下。

1 α1-肾上腺素受体阻滞剂（α-blocker）

人体前列腺基质中包括三种α1受体亚型[3]，包括α1A、α1B及α1D等。通常情况下，正常前列腺组织三者之间比为63%：6%：31%，但良性前列腺增生症患者三者之比为：85%：1%：14%。因此采用各种亚型α1受体阻断剂，可缓解临床症状。α1A受体阻断剂，坦洛新，可改善排尿期尿流率，α1-ARI常见不良反应为乏力、头晕、射精异常、低血压等；α1D受体阻断剂，如萘呱地尔，对缓解尿频、尿急、尿不尽症状，减轻对膀胱的刺激；α1B受体在血管中广泛分布，临床应尽可能避免采用α1B受体阻断剂。常见的α1-ARI有哌唑嗪、特拉唑嗪、酚苄明等，坦洛新为选择性较高，在2004年其两个新剂型，即口服控制吸收型缓释片、口腔崩解片在荷兰和日本上市。相关研究发现[4]，西洛多辛对尿道的选择性是坦洛新的8.5倍，不良反应少，尤其是射精异常、低血压等不良反应明显减少。在彭涛等[5]研究中，将82例良性前列腺增生患者分为组1 18例，给予非那雄胺治疗，组2 36例，在组1基础上给予0.2mg/次坦洛新治疗，每晚1次，组3 28例在组1基础上给予0.2mg/次坦洛新治疗，2次/d，结果显示，组3患者IPSS、QOL、OABSS改善优于组1、组2，提示坦洛新0.2mg/次，2次/d治疗良性前列腺增生疗效较为理想，临床应结合患者实际情况，选择恰当剂量，确保最佳的治疗效果。

2抗雄激素类

2.1 5α-还原酶抑制剂（5α-RI） 在前列腺组织中，5α-还原酶分布较为广泛，对睾酮（T）转化为二氢睾酮（DHT）过程具有催化作用，DHT可直接刺激前列腺增生[6]。5α-还原酶包括2种，即5α-还原酶Ⅰ型和5α-还原酶抑制剂Ⅱ型，Ⅰ型和Ⅱ型双重5α-RI（度他雄胺）、Ⅱ型5α-RI（非那雄胺）、非竞争性5α-RI（爱普列特），对T转化为DHT具有较强的抑制作用，同时降低前列腺组织中DHT水平，抑制前列腺增生，缓解此病症状。但其常见的不良反应为阳痿、射精异常、性欲降低等。5α-还原酶抑制剂有利于减少前列腺体积，α1-ARI可缓解尿频、尿急、尿不尽等症状，那么将两者联合治疗良性前列腺增生，可产生协同效果。葛兰素史克公司研究坦洛新/度他雄胺复方制剂（0.4mg/0.5mg）[7]，2010年在瑞士、美国、英国、爱尔兰上市，起效快，疗效持久，不良反应少，安全性更高。

2.2雄激素受体阻断剂 在良性前列腺增生发生、发展过程中，雄激素发挥着一定的作用，雄激素受体（AR）是介导雄激素的重要分子，雄激素受体阻断剂是前列腺增生研究的重要课题[8]。雄激素受体阻断剂与T、DHT结合体内AR，组织组织摄入T或DHT，进而降低T和DHT浓度，起到抗雄激素作用，常见的雄激素受体阻断剂包括氟他胺，口服此类药物吸收完全，最大的不良反应为男子乳房女性化、胃肠道不适，另外少见肝功能异常、失眠、乏力、性欲减退。

2.3促性腺激素释放激素（GnRH） 促性腺激素释放激素是小丘脑分泌产生的神经激素，对性激素分泌具有较高的调节作用。GnRH类似物包括GnRH阻断剂、GnRH激动剂（曲普瑞林、环丙孕酮）。对GnRH受体下调及垂体促性腺激素细胞脱敏作用，可抑制促性腺激素释放，不良反应包括男子乳房女性化，性欲减退或消失等。初次应用GnRH类药物时，可能导致一次性睾酮升高，加重前列腺增生病情，那么在使用GnRH时，应结合患者实际情况，先给予抗雄激素治疗[9]，可减少或避免不良反应。

3磷酸二酯酶抑制剂（PDEI）

前列腺平滑肌松弛，由cAMP和cGMP共同介导，磷酸二酯酶（PDE）对细胞内cAMP和cGMP具有水解作用，那么采用磷酸二酯酶抑制剂（PDEI）抑制PDE活性，达到改变前列腺平滑肌张力的目的。常见的PDEI为西地那非，这是一种强效新型PDE-5抑制剂，吸收快，生物利用度在40%左右，在性功能障碍方面疗效显著，常见的不良反应为消化不良、头痛、鼻塞、视觉异常等。Dong-A公司研究了另外一种PDE-5抑制剂[10]，每次25mg、50mg、75mg，1次/d，持续给药12w后，显著缓解了BPH患者尿频、尿急、排尿困难等症状。

4 M受体阻断剂

在膀胱上皮细胞和间质中，M受体存在，应用M受体阻断剂，可有效缓解前列腺增生症状。SMP-986为常见M受体阻断剂，也是钠离子通道阻断剂，可增加患者排尿量，减少排尿频率。对20mg、40mg、80mg、120mg SMP-986和安慰剂进行比较，发现SMP-986对膀胱过度活动症具有一定的耐受性和有效性，SMP-986可抑制膀胱过度活动症异常CNS信号，增加排尿量，减少排尿频率[11]。THeravance公司研发了PSD-506，是M2、M3受体阻断剂，在前列腺增生、尿失禁治疗方面广泛应用，其所导致的口干不良反应发生率较低，安全性相对较高。索菲那新是M3受体阻断剂，与坦洛新联合治疗前列腺增生临床效果引起了医学界关注，Astellas公司研发的坦洛新/索菲那新复方制剂，可有效缓解膀胱出口梗阻、排尿困难、尿频、尿急、尿不尽等症状。

5植物药及花粉制剂

在欧美国家，采用植物药剂治疗疾病占同类药物市场的80%，植物药中含有大量的氨基酸、多胺、多糖、锌、环氧肟酸等功能因子，对前列腺增生症状改善效果较好。目前临床用于前列腺增生的花粉制剂包括舍尼通、前列康，植物提取物制剂包括伯泌松、臀果木[12]。舍尼通是稞麦花粉破壳提取物，对DHT与雄激素受体结合过程进行阻碍，抑制前列腺增生和内源性炎症介质合成，同时舒张尿道平滑肌，改善BPH尿失禁、排尿困难等症状。前列康是油菜蜂花粉，对雄激素具有抑制作用，可减小前列腺体积，抑制5α还原酶活性，降低DHT浓度，有效缓解尿频、尿急症状；同时前列康含有锰离子，具有抗炎效果。伯泌松为美洲棕榈类固醇提取物，与内源性雄激素竞争前列腺雄激素受体，具有抗雄激素作用，对5α还原酶Ⅰ型和Ⅱ型活性进行抑制，达到抗炎、抗前列腺增生的效果。臀果木提取物为通尿灵，可对抗前列腺纤维组织增生，阻碍膀胱壁纤维化，改善膀胱壁弹性，保护膀胱，缓解排尿障碍。

6联合用药

6.1 α-blocker与5-ARI α-blocker与5-ARI是治疗前列腺增生最典型的组合，对治疗前列腺增生具有比较理想的效果。黄卫文等[13]研究中，采用非那雄胺和多沙唑嗪联合治疗前列腺增生伴前列腺炎，分为三组，分别采用非那雄胺、多沙唑嗪、非那雄胺+多沙唑嗪治疗，持续治疗12w，结果显示，非那雄胺治疗有效率为53.7%，多沙唑嗪治疗有效率为53.5%，联合用药组治疗有效率为61.5%，说明联合用药效果优于单独用药，非那雄胺和多沙唑嗪可产生协同作用，应用价值较高。

6.2 α-blocker与M受体阻断剂 α-blocker可有效改善排尿期症状，M受体阻断剂可改善储尿期症状，将两者联合使用，可更好地改善尿频、尿急、尿不尽症状。王道协[14]对坦索罗辛联合索利那新治疗良性前列腺增生临床效果进行分析，将142例良性前列腺增生患者分为治疗组70例和对照组72例，对照组采用坦索罗辛治疗，治疗组采用坦索罗辛联合索利那新治疗，结果显示，治疗组患者生活质量评分、前列腺症状评分、残余尿量、最大尿流量、夜尿次数等改善显著高于对照组（P<0.05），提示坦索罗辛联合索利那新治疗效果优于单药，索利那新为第一代M受体拮抗剂，坦索罗辛为高选择性α1肾上腺素受体阻断剂，两者产生协同作用，有效缓解临床症状，提高治疗效果。

7良性前列腺增生症药物治疗前景及展望

药物是治疗良性前列腺增生症常见手段，因药物药效有限，且存在一定的不良反应，不能取代重度患者手术治疗，需要研发出更好的药物。近年来，医学界对α-AR亚型研究不断深入，发现西洛多辛对尿道选择性较高，且安全性更高。阿呋唑嗪缓释剂型对原有药物进行改进，大大增加了药物药效，最大程度降低不良反应风险，进一步确保疗效安全显著。不少专家学者致力于研究改进前列腺增生患者静力性、动力性梗阻方案，如氧化亚氮介质、内皮素受体等，为未来药物研究指明新的方向，提供新的理论依据。

8结论

综上所述，药物治疗良性前列腺增生疗效显著，安全可靠，是治疗良性前列腺增生一线方法。当然临床应综合考虑患者实际情况，选择适当的药物治疗方案，最大程度减少不良反应，提高治疗效果。目前处于基础研究阶段的药物还包括维生素D2受体阻滞剂、番茄红素、黄体生成素释放激素拮抗剂、嘌呤受体阻滞剂等[15]，为未来良性前列腺增生临床用药提供更多的选择。

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