肺结核患者产生耐多药危险因素的研究

陈森林 杨尚鹏 龚伟 肖芮 陈显竹 周永彪



·论著·

肺结核患者产生耐多药危险因素的研究

陈森林 杨尚鹏 龚伟 肖芮 陈显竹 周永彪

目的 探讨产生耐多药肺结核患者的危险因素。方法 选取2011年7月1日至2014年6月30日湖北省荆州市传染病医院收住入院的肺结核患者507例，其中耐多药肺结核患者171例。对507例患者进行了问卷调查，其中耐多药组发放问卷171份，回收有效问卷163份，对照组发放问卷336份，回收有效问卷329份。采用EpiData 3.0和SPSS 19.0软件进行数据录入及统计学分析。先进行非条件单因素logistic回归分析，以α=0.15水平筛检出可疑因素，再以可疑因素为自变量进行非条件多因素logistic回归分析。结果 单因素logistic回归分析筛检出差异有统计学意义的因素有：年龄(“30～岁”耐多药组66例，占40.5%，OR=2.49，95%CI=1.48～4.22，P=0.001；“45～岁”耐多药组43例，占26.3%，OR=0.85，95%CI=0.51～1.44，P=0.553；“≥60岁”耐多药组13例，占8.0%，OR=0.44，95%CI=0.12～0.49，P<0.001)、复治患者(耐多药组132例，占81.0%，OR=10.65，95%CI=6.73～16.84，P<0.001)、既往抗结核治疗次数(“1～2次”耐多药组81例，占49.7%，OR=6.82，95%CI=4.22～11.03，P<0.001；“3次及以上”耐多药组51例，占31.3%，OR=96.65，95%CI=32.68～285.87，P<0.001)、不规律服药(耐多药组63例，占38.7%，OR=5.38，95%CI=3.59～8.08，P<0.001)、中断服药(耐多药组56例，占34.4%，OR=6.10，95%CI=3.65～10.21，P<0.001)；抗结核治疗疗程(“疗程过短”耐多药组有33例，占20.2%，OR=4.38，95%CI=2.52～7.60，P<0.001；“疗程过长”耐多药组75例，占46.1%，OR=16.38，95%CI=9.59～29.20，P<0.001)、不良反应(耐多药组21例，占12.9%，OR=2.71，95%CI=1.39～5.30，P=0.003)。多因素非条件logistic 回归分析显示：既往抗结核治疗次数多(“1～2次”OR=5.59，95%CI=2.53～12.35，P<0.001；“3次及以上”OR=20.61，95%CI=4.41～96.32，P<0.001)、不规律服药(OR=2.96，95%CI=1.72～5.10，P<0.001)和吸烟(OR=1.83，95%CI=1.06～3.16，P=0.03)耐多药发生的风险较高；年龄大(“45～岁”OR=0.31，95%CI=0.14～0.66，P=0.002；“≥60岁”OR=0.09，95%CI=0.04～0.24，P<0.001)耐多药发生的风险较低。结论 抗结核治疗次数、不规律服药、吸烟可能是是耐多药肺结核发生的危险因素，年龄可能是耐多药肺结核的保护因素。

抗药性，多种，细菌； 危险因素； Logistic模型

耐多药肺结核是指至少同时对异烟肼和利福平耐药的肺结核，具有治疗疗程长，药物不良反应多，花费高，治愈率相对低等特点[1]。虽然在世界范围内结核病的发病率和死亡率呈现下降趋势，但是耐多药肺结核的发生日益增多，已严重威胁全球结核病控制效果[2-3]。遏制耐多药肺结核的蔓延，成为当前全球面临的重大公共卫生问题。探索耐多药肺结核的危险因素，有助于提出针对性的控制策略，减少耐多药肺结核的产生[4]。本研究对湖北省荆州市传染病院住院肺结核患者产生耐多药的危险因素进行了探讨和分析，为开展耐多药肺结核的防治工作提供参考。

对象和方法

1. 研究对象：(1)耐多药组：2011年7月1日至2014年6月30日选取荆州市传染病医院收治的全部耐多药肺结核患者，耐多药肺结核由Mtb固体培养及药物敏感性试验(简称“药敏试验”)确诊。共对耐多药肺结核患者发放调查问卷171份，排除已死亡患者、失访患者和不合格问卷，最终纳入163例患者组成耐多药组。(2)对照组：根据患者住院号，通过系统抽样的方法抽取同时期同医院收治的336例非耐多药肺结核患者，患者也通过Mtb固体培养及药敏试验确诊为非耐多药肺结核患者。发放调查问卷336份，排除不合格问卷，最终纳入329例非耐多药肺结核患者组成对照组。

2.问卷调查：采用统一的自行设计的调查问卷，在研究对象知情同意的情况下，由经过统一培训的调查员面对面访问患者并填写相关信息。调查问卷内容包括姓名、性别、年龄、吸烟史、饮酒史、既往抗结核治疗史、结核病接触史、抗结核药物不良反应、其他重大疾病、家族疾病史等内容。以漏答超过30%、整份问卷答案皆为同一个或答案有规律性为无效问卷。

3.相关定义：(1)初治和复治：初治为既往未行抗结核药物治疗；复治为既往抗结核药物治疗超过1个月。(2)规律服药：指患者按其抗结核化疗方案要求服药，漏服不超过2次/月。(3)中断服药：指患者在抗结核化疗过程中自行断药1周以上。(4)抗结核化疗疗程：患者每一次抗结核化疗时间与其所用化疗方案比较，患者自行停药未达到方案要求为疗程过短，自行延长服药时间超过方案要求2个月以上为疗程过长。其中，如患者遵医嘱适当延长疗程为规范疗程。(5)不良反应：指恶心、呕吐、过敏、肝功能受损等影响患者服药的药物不良反应。(6)吸烟：连续或累计吸烟6个月以上者。(7)饮酒：平均每日饮酒50 g以上，时间超过1年者。(8)肺结核接触史：曾经或现在在生活或工作中接触到肺结核患者。

4.质量控制：(1)对调查对象进行研究目的介绍。(2)调查前进行预调查，根据研究目的完善调查表。(3)统一对调查员进行培训，介绍调查表和填表要求。(4)设有质控专人对回收的调查表进行逻辑检查，如有错误需调查员重新调查。(5)调查后单纯随机抽取5%的调查表进行电话回访。(6)数据录入时采用双人双录，防止数据录入错误。

5.统计学分析：调查表经核查后用EpiData 3.0软件进行数据双录入和核对，用SPSS 19.0软件进行统计学分析，以α=0.15水平筛检出可疑因素。先对研究因素进行单因素logistic回归分析，再对有统计学意义的因素进行多因素非条件logistic回归分析，变量的筛选采用后退法。最后取得各变量的比值比(OR)及95%置信区间(CI)来估计其对耐多药肺结核产生的关联强度，找到危险因素和保护因素。

结 果

1.基本情况：纳入耐多药组的163例耐多药肺结核患者中，初治患者31例(19.0%)，复治患者132例(81.0%)；男111例(68.1%)，女52例(31.9%)；年龄为(39.80±13.02)岁。纳入对照组的329例非耐多药肺结核患者中，初治患者235例(71.4%)，复治患者94例(28.6%)；男235例(71.4%)，女94例(28.6%)；年龄为(47.58±18.06)岁。

2.耐多药单因素分析：各变量赋值见表1。分析后发现耐多药组和对照组在年龄、肺结核类型、既往抗结核治疗次数、规律服药、中断服药、抗结核治疗疗程、不良反应等方面差异有统计学意义；在性别、结核病接触史、合并肺外结核、吸烟、饮酒、合并糖尿病、合并高血压等方面差异无统计学意义(表2)。

此外，在调查过程中我们还特别注意到存在抗结核药物滥用的情况。有患者在抗结核治疗后，将抗结核药物当做普通抗生素使用，因咳嗽、咯痰等症状自行反复、间断购买抗结核药物治疗，最长的1例前后达9年。

表1 两组患者产生耐多药危险因素logistic回归分析的 变量赋值情况

3.耐多药多因素分析：为尽可能的筛检出危险因素，将吸烟(P=0.135)和其他7个在单因素分析中差异有统计学意义的因素一起纳入非条件多因素logistic回归分析。分别采用前进法和后退法引入变量，筛检出的因素一致。最终筛出4个差异有统计学意义的影响因素：年龄、规律服药、抗结核治疗次数、吸烟(表3)。

表2 调查对象产生耐多药的单因素logistic回归分析结果

续表2

注 耐多药组栏和对照组栏中，括号外数值为例数，括号内数值为构成比(%)

表3 不同危险因素对产生耐多药肺结核的多因素logistic回归分析

讨 论

1.既往抗结核治疗史对耐多药肺结核的影响：在本研究中，耐多药组和对照组复治患者分别占81.0%和28.6%，耐多药组复治肺结核的比例要远高于对照组复治肺结核比例。单因素分析表明二者差异有统计学意义。说明复治本身就是耐多药肺结核的一个危险因素并随着治疗次数的增多，耐多药肺结核发生的风险增加。在多因素模型中，治疗1～2次的患者耐多药发生的风险是初治患者的5.59倍，而治疗3次及以上的患者更是达到了20.61倍(表3)。多项其他研究者的结果也表明这一点[5-8]。本研究中多因素模型中未能纳入初、复治因素，可能是因为初、复治因素与其他因素之间存在共线性，提示可对数据进一步分析、筛检。

2.年龄对耐多药肺结核的影响：本研究发现，年龄是耐多药肺结核发生的保护因素。单因素分析中各年龄段比较发现，30～岁的患者耐多药发生的风险比<30岁的患者高，45～岁患者与<30岁患者相当，而≥60岁患者比<30岁的患者低。表明在没有其他因素作用下，耐多药肺结核发生的风险呈随年龄增加先增加后减少的趋势。但在多因素分析模型中，由于其他因素的综合影响，随年龄增加耐多药肺结核发生的风险先增加的趋势不明显，而是直接呈现出总体上风险随年龄增加而减少的趋势。也有其他研究者报道了年龄越小耐多药肺结核发生风险越大的结果[5,9-10]。这表明耐多药肺结核有年轻化的趋势，提示青壮年可能存在感染风险更高、治疗依从性更低等情况。

3.不规律服药对耐多药肺结核的影响：王海东等[11]报道不规律服药是耐多药肺结核发生的危险因素，本研究多因素分析表明，不规律服药患者耐多药肺结核发生风险是规律服药患者的2.96倍。这应是耐多药肺结核产生的主要原因之一，国内外大量文献也报道了这一点[12-17]。

4.吸烟对耐多药肺结核的影响：有研究表明吸烟能增加肺结核的发病率[18-19]，主要原因可能是烟草的烟雾含有多种有害物质，能使呼吸道上皮细胞纤毛受损、巨噬细胞吞噬功能受限，降低机体对结核分枝杆菌的抵抗能力。本研究也表明吸烟是耐多药肺结核的危险因素。在多因素分析模型中，吸烟患者耐多药肺结核发生的风险是不吸烟患者的1.83倍。我国人口众多，是烟草消费大国。积极采取措施，做好控烟工作，减少人们吸烟等不良行为既有助于大众的健康，也有助于结核病疫情的控制。

5.其他因素对耐多药肺结核的影响：有研究显示不良反应可增大耐多药肺结核发生的风险[20-21]。这是因为不良反应可能会导致患者服药中断或方案改换，甚至降低患者服药依从性，从而增大耐药风险。本研究中在单因素分析中也提示了这一点。还有研究表明性别、饮酒、糖尿病、结核病接触史等因素与耐多药肺结核相关[5,9-15]，但本研究中未表现出差异性，可能与抽样方法和样本量有关。

本次调查中发现，有患者因咳嗽、咯痰等症状自行反复、间断购买抗结核药品治疗长达9年，存在抗结核药物滥用的情况。患者将抗结核药物当做普通抗生素使用，并且能够很容易地买到，既表明患者缺乏必要的结核病防治知识，又显示出抗结核药物的使用和管理不够严格。应强化健康教育工作，强化患者对结核病和结核病药物的认知，同时也应强化和规范抗生素特别是抗结核药物的使用和管理。

综上，耐多药肺结核的发生是多种因素影响的结果[12-19]。本研究显示患者既往抗结核治疗次数、不规律服药、吸烟能够增大耐多药发生的风险。一方面，要求我们在临床工作中对既往抗结核治疗史比较复杂的患者提高警惕，考虑其耐药风险高，治疗方案要有针对性。另一方面，要求结核病防治工作应按照指南、标准化疗方案规范地进行治疗，严格实施患者治疗管理，做好针对性的健康教育，强化控烟工作，尽量减少患者的治疗次数和复发，尽力提高患者治疗依从性，从而降低耐多药肺结核发生的风险。

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(本文编辑：王然 李敬文)

Study on risk factors of multi-drug resistance in pulmonary tuberculosis patients

CHENSen-lin，YANGShang-peng，GONGWei，XIAORui，CHENXian-zhu，ZHOUYong-biao．

Respiratorydepartment，JingzhouInfectiousDiseasesHospital,Hubei434020,China

YANGShang-peng，Email：417047202@qq.com

Objective To investigate the risk factors of multi-drug resistant tuberculosis (MDR-TB) in Jingzhou． Methods Five hundred and seven pulmonary tuberculosis patients hospitalized in Jingzhou Infectious Disease Hospital from 1 July 2011 to 30 June 2014 were enrolled, among whom there were 171 MDR-TB cases. The questionnaire was designed and the related information was collected by interviewing the patients． One hundred and sixty three questionnaires were collected from 171 MDR-TB cases in case group and 329 questionnaires were collected from 336 non-MDR TB patients in control group. Epidata 3.0 and SPSS 19.0 software were used to input and analyze the data．Univariate unconditional logistic regression analysis was conducted to screen out suspicious factors withα=0.15, then unconditional multivariate regression analysis was conducted with the suspicious factors as independent variable. Results Univariate logistic regression analysis showed that the influence factors of MDR-TB included age (In case group, 66 patients aged 30 and above accounted for 40.5%,OR=2.49, 95%CI(1.48～4.22),P<0.001; 43 patients aged 45 and above accounted for 26.3%,OR=0.85, 95%CI(0.51～1.44),P=0.553; 13 patients aged 60 and above accounted for 8.0%,OR=0.44, 95%CI(0.12～0.49),P<0.001), previous treatment (132 MDR-TB cases, accounted for 81.0%,OR=10.65, 95%CI(6.73～16.84),P<0.001), number of treatment (81 MDR-TB cases were treated once or twice, accounted for 49.7%,OR=6.82, 95%CI(4.22～11.03),P<0.001; 51 MDR-TB cases were treated three times and above, accounted for 31.3%,OR=96.65, 95%CI(32.68～285.870,P<0.001), irregular treatment (63 MDR-TB cases, accounted for 38.7%,OR=5.38, 95%CI(3.59～8.08),P<0.001), interruption of therapy (56 MDR-TB patients, accounted for 34.4%,OR=6.10, 95%CI(3.65～10.21),P<0.001), treatment course (33 MDR-TB cases with shorter course, accounted for 20.2%,OR=4.38, 95%CI(2.52～7.60),P<0.001; 75 MDR-TB cases with longer course, accounted for 46.1%,OR=16.38, 95%CI(9.59～29.20),P<0.001), adverse reaction (21 MDR-TB cases, accounted for 12.9%,OR=2.71, 95%CI(1.39～5.30),P=0.003) Multivariate logistic regression analysis showed that TB patients with more number of treatment (“once ～twice”OR=5.59, 95%CI(2.53～12.35),P<0.001; “three times and above”OR=20.61, 95%CI(4.41～96.32),P<0.001), irregular treatment (OR=2.96, 95%CI(1.72～5.10),P<0.001) and smoking (OR=1.83, 95%CI(1.06～3.16),P=0.03) had higher risk of MDR-TB．TB patients with higher age (“45～”OR=0.31, 95%CI(0.14～0.66),P=0.002; “≥60”OR=0.09, 95%CI(0.04～0.24),P<0.001) had lower risk of MDR-TB. Conclusion Number of treatment, irregular treatment and smoking are risk factors of MDR-TB, and age is a protective factors.

Tuberculosis, multi drug resistance； Risk factors； Case control study； Logistic Model

10.3969/j.issn.1000-6621.2016.01.011

湖北省卫生厅科研项目(JX6B111)

434020 湖北省荆州市传染病医院呼吸科(陈森林)，结核病防治所(龚伟、杨尚鹏、肖芮、周永彪)，门诊部(陈显竹)

杨尚鹏，Email：417047202@qq.com

2015-07-30)