复方苦参注射液对非小细胞肺癌放疗患者放射性肺损伤及骨髓抑制的防治作用及机制

段哲萍，于新江，吕艳玲，李芳，张建桥

(河北省人民医院，石家庄050051)

复方苦参注射液对非小细胞肺癌放疗患者放射性肺损伤及骨髓抑制的防治作用及机制

段哲萍，于新江，吕艳玲，李芳，张建桥

(河北省人民医院，石家庄050051)

目的 观察复方苦参注射液对非小细胞肺癌(NSCLC)放疗患者放射性肺损伤及骨髓抑制的防治作用，并探讨其机制。方法 选择76例中晚期NSCLC放疗患者，根据随机及自愿原则分为两组，单纯放疗组36例、联合组40例。两组均给予能量6 MV X线三维适形照射，200 cGy/次，每周5次，照射总剂量为60～70 Gy；联合组放疗期间静滴复方苦参注射液15 mL/次、1次/d，连续给药至放疗结束(共6～7周)。治疗6周评价疗效，比较两组放射性肺损伤、骨髓抑制发生情况；治疗前及治疗6周(治疗后)分别采用流式细胞仪和单克隆抗体技术分析T细胞亚群比例。结果 联合组及单纯放疗组治疗总有效率分别为52.5%、41.7%， 两组比较P>0.05。治疗期间联合组及单纯放疗组骨髓抑制发生率分别为30.0%、 69.4%，两组比较P<0.05；早期放射性肺损伤发生率分别为7.5%、41.6 %，两组比较P<0.05；晚期放射性肺损伤发生率分别为25.0%、61.1%，两组比较P<0.05。联合组治疗后CD3+比例较同组治疗前及单纯放疗组治疗后均增加，CD4+/CD8+较单纯放疗组治疗后增加(P<0.05或<0.01)。结论 复方苦参注射液可降低NSCLC放疗患者放射性肺损伤及骨髓抑制的发生率；增加T淋巴细胞数量、稳定CD4+/CD8+可能为其作用机制。

非小细胞肺癌；复方苦参注射液；放射治疗；骨髓抑制；放射性肺损伤

近年来我国肺癌发病率呈上升趋势，其中非小细胞肺癌(NSCLC)约占80%[1]。临床约69%的肺癌患者就诊时已属于中晚期，错过手术治疗的机会[2]，需进行放疗和(或)化疗。放疗在杀伤瘤细胞的同时可引起放射性肺损伤及骨髓抑制，严重影响患者的生活质量，甚至威胁生命[3]。复方苦参注射液(商品名：岩舒注射液)主要由苦参、白土苓、聚山梨酯80、冰醋酸等提炼而成，具有除湿凉血、清热解毒、散结止痛等功效。研究发现，复方苦参注射液可诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤生长及转移，对减轻肿瘤引起的发热、癌痛及化疗引起的消化道反应等有一定效果[4～8]。本研究探讨复方苦参注射液对NSCLC放疗患者发生放射性肺损伤及骨髓抑制的防治作用及其机制。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2011年3月～2015年9月我院收治的NSCLC非手术治疗患者76例，均经气管镜活检、肺穿刺病理活检或痰细胞学检查明确诊断。其中男50例、女26例，年龄23～75(62±4)岁，TNM分期Ⅱ期11例、Ⅲ期56例、Ⅳ期9例；腺癌49例、腺鳞癌11例、鳞癌16例。根据随机及自愿原则将患者分为两组，单纯放疗组36例、联合组40例，两组性别、年龄、TNM 分期及病理类型均具有可比性。

1.2 治疗方法 单纯放疗组：采用瑞士医科达直线加速器，以能量6 MV X线三维适形照射，放射野包括原发肿瘤病灶、纵隔及肺门肿大淋巴结，200 cGy/次，5次/周，照射总剂量为60～70 Gy。联合组：放疗设备及方法同单纯放疗组，放疗期间静滴复方苦参注射液15 mL/次、1次/d，连续给药至放疗结束(6～7周)。

1.3 相关指标观察 ①治疗效果：通过观察治疗前、治疗6周患者胸部X张及CT观察瘤体变化，疗效评价参照WTO推荐标准。完全缓解(CR)：靶病灶均消失，无新病灶出现，肿瘤标志物水平正常至少维持4周。部分缓解(PR)：靶病灶最大径之和减少≥30%，肿瘤标志物水平正常至少维持4周。稳定(NC)：靶病灶最大径之和缩小未达PR标准，或增大未达进展(PD)标准。PD：靶病灶最大径之和增加≥20%，或出现新病灶。以CR和PR计算总有效率。②放射性肺损伤、骨髓抑制发生情况：早期肺损伤指放疗期间出现咳嗽、发热、胸痛、咳血、气短、呼吸困难等症状，胸部CT提示放射性肺炎、放射性胸膜炎；晚期肺损伤指影像学表现为肺内出现肺纹理增粗、纤维化，且病变范围与放疗入射野一致[9]。骨髓抑制判定标准：Ⅰ级：白细胞(3.0～3.9)×109/L，Ⅱ级：白细胞(2.0～2.9)×109/L，Ⅲ级：白细胞(1.0～1.9)×109/L，Ⅳ级：白细胞<1.0×109/L。③ 外周血T细胞亚群比例：治疗前及治疗6周(治疗后)分别留取空腹静脉血，采用流式细胞仪分析T细胞亚群比例，即CD3+、CD4+、CD8+细胞比例及CD4+/CD8+。

2 结果

2.1 两组治疗效果比较 联合组CR 4例、PR 17例、NC 14例、PD 5例，总有效率为52.5%；单纯放疗组CR 2例、PR 13例、NC 13例、PD 8例，总有效率为41.7%；两组治疗总有效率比较P>0.05。

2.2 两组放射性肺损伤及骨髓抑制发生情况比较 治疗期间联合组出现早期放射性肺损伤3例(7.5%)，单纯放疗组为15例(41.6 %)，两组比较P<0.05；联合组出现晚期放射性肺损伤10例(25.0%)，单纯放疗组为22例(61.1%)，两组比较P<0.05。治疗期间联合组出现骨髓抑制Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级分别为8、3、1、0例，骨髓抑制发生率为30.0%；单纯放疗组分别为15、6、3、1例，骨髓抑制发生率为69.4%；两组骨髓抑制发生率比较P<0.05。2.3 两组治疗前后外周血T细胞亚群比例比较 联合组治疗后CD3+比例均高于治疗前及单纯放疗组治疗后，CD4+/CD8+高于单纯放疗组治疗后(P<0.05或<0.01)。见表1。

表1 两组治疗前后外周血T细胞亚群比例比较±s)

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与单纯放疗组治疗后比较，△P<0.05，#P<0.01。

3 讨论

放疗是NSCLC综合治疗中疗效较为确切的方法之一[11]，放射性肺损伤是放疗最常见的并发症，发生率为13%～37%[12]。肺泡Ⅱ型细胞可产生表面活性物质，以维持肺泡的稳定性，但其对射线的敏感度高。放射性肺损伤的发生主要是放疗后大量肺泡Ⅱ型细胞死亡，表面活性物质产生相对不足，肺泡不稳定所致；随放疗次数及照射剂量增加病情加重。骨髓细胞属于繁殖能力很强的细胞，对于放射线敏感。放疗在杀伤肿瘤细胞的同时对造血细胞也会造成损伤，一般放疗2～3周即可出现骨髓抑制性损伤，以白细胞和血小板下降为主[13]。

复方苦参注射液主要由苦参、白土苓加以辅料氢氧化钠、聚山梨酯80、冰醋酸等提炼而成，化学成分以生物碱和黄酮类化合物为主，具有抗肿瘤、镇痛止血、抗应激等作用。目前研究发现，复方苦参注射液主要通过以下途径发挥抗肿瘤作用[14,15]：①使肿瘤细胞在细胞周期内的各期比例发生变化，抑制肿瘤细胞的进一步分裂、分化、生长。②使肿瘤细胞细胞核DNA的分子构象发生变化，进而破坏DNA识别序列限制酶的限制性切割。③降低体内ALT和TNF水平，进而抑制机体对脂多糖致死毒性的敏感性。④增加血管内皮细胞的稳定性，使其通透性降低，血管内皮细胞与癌细胞的黏附减少，减少细胞外基质与癌细胞接触，抑制肿瘤转移。本研究联合组治疗总有效率高于单纯放疗组，但两组比较无统计学差异。主要原因为中成药需长期应用，药效发挥时间亦相对较长，而本研究统计疗效结果时联合组仅应用复方苦参注射液6周；研究例数偏少，患者个体间差异亦较大。研究发现，复方苦参注射液可促进G2期细胞进入有丝分裂期，促进Ⅱ型肺泡细胞的成熟及其对抗射线的能力[16]。本研究联合组治疗后骨髓抑制和早期、晚期放射性肺损伤发生率均低于单纯放疗组，且联合组未发生严重的Ⅳ度骨髓抑制；提示复方苦参注射液可减轻放疗引起的骨髓抑制及肺损伤。

机体的免疫系统可识别、破坏或消灭异常突变的细胞及肿瘤细胞，具有防止肿瘤形成的作用。机体主要依赖T淋巴细胞起动对肿瘤的免疫调控，外周血T淋巴细胞亚群的成分变化可反映机体的免疫功能变化。CD3+代表外周血全部的T淋巴细胞。CD4+、CD8+是T淋巴细胞的主要组成部分，理论上总T淋巴细胞数应约等于CD4+和CD8+T细胞的总和；CD4+T细胞可促使免疫细胞的分化及增殖，完成对异常突变细胞的免疫监控，遂称为辅助性T细胞；CD8+T细胞即杀伤性T细胞，具有负调控作用，亦可对免疫监视到的异常细胞完成特异性杀伤作用。CD4+/CD8+对反映机体免疫功能更具有临床实际意义，生理情况下该比值为1.5～2.5，并维持相对动态稳定，提示细胞免疫发挥正常功能；病理情况下，此种平衡稳态被打破，出现细胞免疫紊乱和障碍。恶性肿瘤患者免疫力下降，接受放化疗可进一步杀伤其免疫细胞，免疫紊乱程度加重。本研究结果显示，放疗后联合组CD3+比例及CD4+/CD8+均高于单纯放疗组，提示复方苦参注射液可增加T淋巴细胞数量、稳定CD4+/CD8+，提高机体免疫力。

综上所述，复方苦参注射液可降低NSCLC放疗患者放射性肺损伤及骨髓抑制的发生率，其作用机制可能为增加T淋巴细胞数量、稳定CD4+/CD8+，提高机体免疫力。

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2015-11-11)