腹腔镜联合GnRH-a对子宫内膜异位症患者VEGF、IL-18及TNF-α的影响分析

王红 洪莉

·论著·

腹腔镜联合GnRH-a对子宫内膜异位症患者VEGF、IL-18及TNF-α的影响分析

王红 洪莉

目的 分析腹腔镜联合促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)对子宫内膜异位症患者的临床疗效及VEGF、IL-18及TNF-α的影响。方法 选取湖北省鄂州市中心医院妇科2013年12月至2015年3月因子宫内膜异位症行腹腔镜手术的患者共130例。随机分为联合组和对照组。对照组仅采用腹腔镜手术治疗。联合组在对照组基础上，加用GnRH-a 3.75 mg/次治疗，每4周1次，连用3个周期。对比2组患者临床疗效及血清血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、白介素-18(interleukin-18，IL-18)及肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)水平。结果 联合组治疗后的痛经、盆腔痛和性交痛VAS评分显著低于对照组(P<0.05)。联合组治疗后雌二醇和卵泡刺激素显著低于对照组(P<0.05)。联合组治疗后血清VEGF、IL-18及TNF-α显著低于对照组(P<0.05)。联合组的术后妊娠率显著高于对照组(P<0.01)。结论 腹腔镜联合GnRH-a治疗子宫内膜异位症临床疗效较好，可降低血清VEGF、IL-18及TNF-α水平，改善疼痛症状。

腹腔镜检查；促性腺激素释放激素激动剂；子宫内膜异位症；血管内皮生长因子；白细胞介素-18；肿瘤坏死因子-α

慢性盆腔炎性疾病、输卵管慢性炎症导致的积水以及多次人工流产手术等，均增加了子宫内膜异位症的发生风险，近年来妇科B超广泛的临床应用极大提高了子宫内膜异位症的检出水平。卵巢子宫内膜异位症为最为常见的异位部位，长期的异位病灶反复出血破坏、炎症机化，进而导致卵巢破坏粘连，卵巢皮质功能内分泌功能降低[1,2]。腹腔镜下内异症病灶剥除术为较为常用的手术方式，虽然经由临床手术经验较为丰富的医师主刀，部分患者内异症病灶侵袭深度较深，破坏粘连较为严重，组织解剖分辨不清，进而导致异位症病灶剥除不完全。相关研究也表明，腹腔镜下内异症病灶剥除术后联合使用下丘脑激素释放抑制类药物可以降低术后雌激素上调导致的异位症病灶的复发[3]，减轻术后患者进行性痛经症状。VEGF、IL-18及TNF-α被认为早期参与到了内异症的发生发展过程[4,5]，本研究重在探讨腹腔镜联合GnRH-a对子宫内膜异位症患者VEGF、IL-18及TNF-α的影响，进而进一步揭示腹腔镜联合GnRH-a治疗的临床价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取湖北省鄂州市中心医院妇科2013年12月至2015年3月因子宫内膜异位症行腹腔镜手术的患者共130例。纳入条件：(1)所有患者经腹腔镜手术及术后病理活检确诊为子宫内膜异位症；(2)未采取避孕措施，正常性生活2年仍未怀孕；(3)丈夫精液检查正常；(4)入组前签署知情同意书。排除标准：(1)主要从事盆底功能障碍性疾病和妇科肿瘤的研究合并内分泌疾病；(2)入组半年前使用过激素类药物；(3)复发性子宫内膜异位症；(4)合并子宫、卵巢及输卵管手术史、人工流产史、盆腔炎等其他可能导致不孕的因素；(5)合并严重的心、肝、肺、肾功能不全、血液系统疾病、恶性肿瘤、自身免疫性疾病等。随机分为联合组和对照组。联合组65例，年龄23～36岁，平均年龄(31.23±2.29)岁；1985年美国生育协会R-AFS分期Ⅲ期32例，Ⅳ期33例[1]；病程5～52个月，平均病程(21.56±4.49)个月。对照组65例，年龄21～35岁，平均年龄(30.92±2.08)岁；Ⅲ期34例，Ⅳ期31例；病程7～49个月，平均病程(20.92±3.31)个月。2组患者年龄、分期和病程差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本次试验经我院伦理委员会批准进行。

1.2 方法 患者行气管内插管全麻， 建立二氧化碳气腹后再以常规的三孔法进行腹腔镜手术治疗。首先对患者的盆腔进行全面细致的探查， 然后对于盆腔粘连者进行有效的粘连松解术，对于卵巢部位的异位症采用剥除术进行治疗，而对于其他部位的小病灶则采用烧灼的方法进行处理。观察组在此基础上再采用 GnRH-a(商品名曲普瑞林，德国Ferring公司产品，3.75 mg/支，批号:012732)进行治疗，于术后第1次月经的第1天开始用药，以GnRH-a 类药物进行肌内注射，3.75 mg/次，每4周1次，连续应用3个周期。

1.3 观察指标

1.3.1 VAS评分:2组患者治疗前和治疗3个周期后，采用视觉模拟评分法(visual analogue scale，VAS)对痛经、盆腔痛和性交痛的疼痛程度进行评价。其中10分为剧痛，0分为无痛，让患者根据自身感觉在刻度上做出记号[2]。

1.3.2 雌二醇(E2)和卵泡刺激素(FSH):2组患者治疗前和治疗3个周期后，采用全自动微粒子发光免疫分析系统测定E2和FSH水平。

1.3.3 血清VEGF、IL-18及TNF-α:2组患者治疗前和治疗3个周期后，采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定血清VEGF、IL-18及TNF-α水平。其中试剂盒均购自北京博凌科为生物科技有限公司，自动分析酶标仪购自Bio-Rad公司。

1.3.4 妊娠率:治疗结束后对2组患者进行随访 12～24个月，随访方式为电话或门诊随访，记录对比2组患者妊娠情况。

2 结果

2.1 2组患者治疗前后VAS评分比较 2组患者治疗后的痛经、盆腔痛和性交痛VAS评分显著低于治疗前(P<0.05)；联合组治疗后的痛经、盆腔痛和性交痛VAS评分显著低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组患者治疗前后VAS评分比较 n=65,分，

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

2.2 2组患者治疗前后E2和FSH水平比较 2组患者治疗后E2和FSH显著低于治疗前(P<0.05)；联合组治疗后E2和FSH显著低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者治疗前后E2和FSH水平比较

组别E2(pg/ml)治疗前治疗后FSH(mU/ml)治疗前治疗后联合组67.78±10.247.57±1.38*#17.71±2.843.24±0.95*#对照组69.09±9.8712.24±2.52*16.97±3.436.67±1.82*t值0.742613.10451.339713.4697P值0.22950.00000.09140.0000

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

2.3 2组患者治疗前后血清VEGF、IL-18及TNF-α水平比较 2组患者治疗后血清VEGF、IL-18及TNF-α显著低于治疗前(P<0.05)；联合组治疗后血清VEGF、IL-18及TNF-α显著低于对照组(P<0.05)。见表3。

2.4 2组患者术后妊娠情况比较 术后对2组患者进行为期12～24个月的随访，平均随访时间(16.84±2.23)个月，其中联合组术后妊娠率为56.92%(37/65)，对照组术后妊娠率为26.15%(17/65)，联合组的术后妊娠率显著高于对照组(χ2=13.7264，P=0.0002<0.01)。

表3 2组患者治疗前后血清VEGF、IL-18及TNF-α水平比较

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

3 讨论

内异症病灶区域由于异位内膜腺体的侵袭、反复增殖、分泌以及坏死，导致炎症性损伤而发生机化，特别是对于卵巢皮质内分泌功能的影响更为明显，部分20～30岁女性因严重的卵巢内异症而导致体内雌激素水平明显下降，而卵泡刺激素以及黄体生成素水平明显升高，FSH常大于40 U/L，表现为早期卵巢早衰症状[6]。通过传统开腹手术进行卵巢异位症病灶剥除术，能够较为理想地解决患者痛经、月经失调等临床症状，并能一定程度上提高患者的术后妊娠几率[7,8]。近年来随着腔镜技术的发展，腹腔镜下卵巢囊肿剥除术成为妇产科医生常规开展的手术方式。然而对于腹腔镜下内异症病灶剥除术后的异位病灶残留导致的不孕、痛经等并发症[9]，迄今尚无有效处理方式。GnRH-a可以通过拮抗性抑制FSH、LH的分泌，进而抑制卵巢分泌雌激素以及孕激素，其对于雌激素的抑制作用可以导致残留异位症病灶萎缩，而孕激素水平的抑制可以导致病灶区域微血管形成障碍，进而促进残留病灶坏死机化而吸收。内异症的原位决定理论认为，子宫内膜原位腺体的异常是导致异位症病灶发生发展的重要原因，作为炎性因子介导因素，IL-18及TNF-α显著参与到了原位子宫内膜腺体的侵袭以及炎症性损伤等过程，而VEGF在新生内膜腺体的侵袭过程中起到了重要的起始作用[10]。本研究重在分析腹腔镜联合术后GnRH-a药物规范治疗的临床效果，并进一步探讨其对于VEGF、IL-18、TNF-α的影响。

促性腺激素释放激素激动剂可抑制卵巢分泌性激素, 出现暂时性绝经,从而使残留的内膜异位病灶萎缩退化, 同时还具有促进内膜细胞调亡等作用。研究组在采用腹腔镜联合术后GnRH-a治疗后，患者痛经导致的临床症状明显改善，相比于单纯腹腔镜治疗，联合GnRH-a能降低术后盆腔痛、性交痛以及进行性痛经症状，改善患者的生活质量，提高治疗的依从性。GnRH-a类药物对于卵巢内分泌功能的短暂可逆性的抑制作用，可以降低术后3个月内雌激素的高水平波动，并稳定FSH增加促进的E2的分泌，持续性维持异位症病灶残留的无雌激素刺激状态，促进其萎缩。本研究也发现，2组患者治疗后E2和FSH显著低于治疗前，联合组治疗后E2和FSH降低更为明显，提示了联合GnRH-a药物治疗的临床价值。IL-18早期参与到内膜异位症腺体侵袭转移过程中间质细胞的炎症性改变过程，TNF-α在IL-18以及IL-6等细胞因子的刺激下对于正常卵巢上皮细胞的杀死作用以及对于间质细胞膜的损伤，可以促进内膜腺体的侵袭和破坏[11]。本研究发现，联合组治疗后血清VEGF、IL-18及TNF-α显著低于对照组，提示了联合治疗对于内异症患者体内炎症反应系统以及内膜腺体的病理生理特征的改善作用。GnRH-a对于TNF-α水平的抑制可以降低异位症病灶的侵袭作用，而对于VEGF的抑制作用可以降低异位症腺体微血管的形成，促进术后内膜腺体萎缩[12]，从而改善患者盆腔痛、性交痛等临床症状。对于2组患者进行为期2年的随访观察，发现联合组37例患者成功妊娠，妊娠率明显高于对照组，提示了联合使用3个疗程的GnRH-a药物可以通过改善炎性因子的表达、降低盆腔痛、性交痛的发生，进而促进患者成功妊娠。

腹腔镜联合GnRH-a治疗子宫内膜异位症临床疗效可靠，对血清VEGF、IL-18及TNF-α水平抑制作用较为明显，并可增加患者术后成功妊娠的几率。

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Therapeutic effects of GnRH-a combined with laparoscopy on endometriosis and its effects on levels of VEGF,IL-18 and TNF-α

WANGHong

*,HONGLi.*DepartmentofGynecology,TheCentreHospitalofe’zhoucity,Hubei,e’zhou436099,China

Objective To observe the therapeutic effects of gonadotropin-releasing hormone agonist (GnRH-a) combined with laparoscopy on endometriosis and its effects on levels of vascular endothelial growth factor (VEGF),interleukin-18 (IL-18) and tumor necrosis factor-α (TNF-α).Methods One hundred and thirty patients with endometriosis who underwent laparoscopic surgery in Department of Gynecology of Hubei Provincial Ezhou Municipal Central Hospital from December 2013 to March 2015 were randomly divided into combination treatment group and control group. The patients in control group were treated only by laparoscopic surgery,however,the patients in combination treatment group,on the basis of control group, were treated by GnRH-a 3.75mg once,at an interval of 4 weeks, for three treatment courses. The therapeutic effects and serum levels of VEGF,IL-18 and TNF-α were observed and compared between two groups.Results After treatment the scores of dysmenorrhea, pelvic pain and dyspareunia in combination treatment group were significantly lower than those in control group (P<0.05). The levels of E2 and FSH in combination treatment group were significantly lower than those in control group (P<0.05).The serum levels of VEGF, IL-18 and TNF-α were significantly lower than those in control group (P<0.05).However the postoperative pregnancy rates in combination treatment group were significantly higher than those in control group (P<0.05).Combination The GnRH-a combined with laparoscopy has better therapeutic effects on endometriosis,which can decrease serum levels of VEGF,IL-18 and TNF-α and can improve patient’s pain symptoms.

laparoscopy;gonadotropin-releasing hormone agonists;endometriosis;vascular endothelial growth factor;interleukin-18; tumor necrosis factor-α

10.3969/j.issn.1002-7386.2016.08.001

项目来源：湖北省自然科学基金资助项目(编号:2015FFB05310)

436099 湖北省鄂州市中心医院妇科(王红)；武汉大学人民医院妇产科(洪莉)

洪莉，430060 武汉大学人民医院妇产科；

E-mail：1072247562@qq.com

R 711.71

A

1002-7386(2016)08-1125-04

2015-11-15)