药物代谢酶CYP2C19基因检测在冠心病患者经皮冠状动脉介入治疗术后抗血小板治疗中的应用价值

高 波，宋小英

716000陕西省延安市，延安大学附属医院心内科



·论著·

药物代谢酶CYP2C19基因检测在冠心病患者经皮冠状动脉介入治疗术后抗血小板治疗中的应用价值

高 波，宋小英

716000陕西省延安市，延安大学附属医院心内科

【摘要】目的探讨药物代谢酶CYP2C19基因检测在冠心病患者经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后抗血小板治疗中的应用价值。方法选取2011年7月—2015年4月在延安大学附属医院心内科行PCI的住院患者136例，根据药物代谢酶CYP2C19基因检测结果分为常规组38例、对照组59例和观察组39例。常规组患者药物代谢处于较快水平，给予常规剂量氯吡格雷(75 mg/次，1次/d)；对照组与观察组患者药物代谢处于中等、较慢水平，分别给予高维持剂量氯吡格雷(150 mg/次，1次/d)与替格瑞洛(90 mg/次，2次/d)治疗。比较3组患者治疗前、治疗2个月、治疗4个月血小板聚集率，治疗4个月后不良临床事件发生情况。结果3组患者治疗前血小板聚集率比较，差异无统计学意义(P>0.05)；观察组患者治疗后2个月、治疗后4个月血小板聚集率均低于常规组、对照组(P<0.05)。除观察组与对照组患者支架内血栓形成发生率外，观察组患者治疗4个月后不良临床事件发生率均低于常规组、对照组(P<0.05)。结论药物代谢酶CYP2C19基因检测对冠心病患者PCI术后抗血小板治疗具有一定指导价值，药物代谢水平较慢的冠心病患者采用替格瑞洛进行抗血小板治疗安全有效。

【关键词】冠心病；支架；细胞色素P450酶系统；药物代谢酶CYP2C19基因；血小板聚集抑制剂

高波，宋小英.药物代谢酶CYP2C19基因检测在冠心病患者经皮冠状动脉介入治疗术后抗血小板治疗中的应用价值[J].实用心脑肺血管病杂志，2016，24(3)：52-55.[www.syxnf.net]

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CYP2C19属CYP450酶第二亚家族成员，是人体重要的药物代谢酶，广泛分布于肝、肾、脑、皮肤、肺、胃肠道及胎盘等组织器官，其中以肝脏含量最高；其基因位于染色体10q24.2上，由9个外显子构成，与CYP2C9有92%的序列同源性。肝脏是人体重要的解毒器官，许多药物均经肝脏代谢，细胞色素P450是主要的肝细胞Ⅰ相代谢酶。研究表明，CYP2C19亚型对药物反应具有重要影响，其活性存在明显的个体差异，表现为基因多态性导致的血药浓度个体差异；绝大多数代谢酶基因多态性表现为单基因突变，即同一基因位点上具有多个等位基因，不同等位基因编码的代谢酶具有不同的代谢能力，如正常野生型表现为快代谢型(EM)，而由于碱基突变、插入或缺失造成的药物酶代谢能力降低则表现为慢代谢型(PM)。

基因检测技术可帮助临床医生了解患者基因型并根据基因多态性选择药物和调整剂量，以达到疗效最大、不良反应最少及费用最低的效果，但如何根据基因型制定恰当的药物剂量、联合用药时的给药方法、不同病情严重程度患者不同时期调整药物剂量等问题仍需进行探讨。经皮冠状动脉介入治疗(PCI)是指通过经皮穿刺技术在冠状动脉内置入球囊导管及相关器械而改善冠状动脉狭窄、梗阻的一种冠状动脉血流重建技术[1]。氯吡格雷是一种噻吩吡啶类衍生物，是近年来运用较多的抗血小板聚集药物，但行PCI术的冠心病患者经常规氯吡格雷治疗后再狭窄、支架内血栓形成及继发缺血等不良临床事件发生风险仍较高[2-3]。本研究旨在探讨药物代谢酶CYP2C19基因检测在冠心病患者PCI术后抗血小板治疗中的应用价值，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料选取2011年7月—2015年4月在延安大学附属医院心内科行PCI的住院患者136例，均符合冠心病诊断标准并成功完成PCI、冠状动脉内支架置入术。纳入标准：临床诊断为急性ST段抬高型心肌梗死、不稳定型心绞痛并进行冠心病二级预防；排除标准：血小板计数>450×109/L或<100×109/L患者、严重肝功能不全患者、恶性肿瘤患者、脑卒中患者、甲状腺功能紊乱患者及有内脏出血性疾病史、凝血功能障碍、心源性休克、肝素诱导的血小板疾病、氯吡格雷或阿司匹林使用禁忌证和近期服用过西洛他唑者。根据药物代谢酶CYP2C19基因检测结果将所有患者分为常规组38例、对照组59例和观察组39例，3组患者年龄、左心室射血分数、血肌酐、冠状动脉狭窄程度及男性所占比例、吸烟史阳性率、饮酒史阳性率、高血压病史阳性率、肥胖发生率、高脂血症发生率、脑梗死发生率、既往用药史比较，差异均无统计学意义(P>0.05，见表1～2)，具有可比性。

表1　3组患者一般资料比较±s)

表2　3组患者一般资料比较〔n(%)〕

1.2方法

1.2.1药物代谢酶CYP2C19基因检测方法所有患者统一采集空腹静脉血2 ml并置入EDTA抗凝管中充分混合，-20 ℃低温冷藏并于1 h内送检；按照试剂盒(上海百傲，血细胞基因组DNA提取试剂盒)说明提取血液标本DNA，采用聚合酶链反应(PCR)进行PCR扩增，反应结束后将芯片置于专业识读仪上采用Baio基因芯片图像分析软件和药物代谢酶CYP2C19基因分析软件进行图像扫描和数据分析[4]，判断药物代谢酶CYP2C19基因突变情况。CYP2C19基因分析软件输出结果包括CYP2C19*1/*1-636GG/681GG、CYP2C19*1/*2-636GG/681GA、CYP2C19*1/*3-636GA/681GG、CYP2C19*2/*2-636GG/681AA、CYP2C19*2/*2-636GA/681GA、CYP2C19*3/*3-636AA/681GG，以CYP2C19*1、CYP2C19*2和CYP2C19*3为基因无突变，以681G>A和636G>A为基因突变。

1.2.2治疗方法药物代谢酶CYP2C19基因检测结果提示常规组患者药物代谢处于较快水平，给予常规剂量氯吡格雷(波立维，Sanofi Winthrop Industrie，国药准字J20130083)75 mg/次，1次/d；对照组与观察组患者药物代谢处于中等、较慢水平，分别给予高维持剂量氯吡格雷(150 mg/次，1次/d)与替格瑞洛(倍林达，AstraZeneca AB，国药准字J20130020)90 mg/次，2次/d。对所有患者进行为期6～12个月的随访。

1.2.3血小板聚集功能检测方法分别于治疗前、治疗后2个月、治疗后4个月统一采集清晨空腹静脉血，置于含3.13%枸橼酸钠、肝素钾的采血管中充分混合，并于2 h内进行血小板功能检测[5]：分别以1 000 r/min、3 000 r/min的速度离心10 min，分离血浆并制备出两种含量不同的血小板血浆，分别取200 μl进行预热，采用血小板聚集功能凝血分析仪(美国Helena公司，PACKS-4)及配套试剂检测血小板聚集率。

1.3观察指标(1)血小板聚集率，以治疗后血小板聚集抑制率≥50%为药物敏感、<50%为药物抵抗；(2)治疗4个月后不良临床事件，包括心肌梗死、支架内血栓形成、血管再狭窄、呼吸困难、出血等。

2结果

2.1血小板聚集率3组患者治疗前血小板聚集率比较，差异无统计学意义(P>0.05)；3组患者治疗后2个月、治疗后4个月血小板聚集率比较，差异均有统计学意义，其中观察组患者治疗后2个月、治疗后4个月血小板聚集率均低于常规组(t值分别为4.16、10.06，P值分别为0.00、0.00)，亦均低于对照组(t值分别为5.40、7.77，P值分别为0.00、0.00)，差异有统计学意义(见表3)。

Table3Comparisonofplateletaggregationrateamongthethreegroupsbeforeandaftertreatment

组别例数治疗前治疗2个月治疗4个月常规组3843.8±6.735.4±8.2a29.5±5.6a对照组5943.4±6.937.2±8.7a26.3±6.1a观察组3942.8±7.228.4±6.517.0±5.3F值1.022.313.96P值0.570.030.01

注：与观察组比较，aP<0.05

2.2不良临床事件3组患者治疗4个月后不良临床事件发生率比较，差异有统计学意义(P<0.05)；除观察组与对照组患者支架内血栓形成发生率外，观察组患者治疗4个月后不良临床事件发生率低于常规组、对照组，差异均有统计学意义(P<0.05，见表4)。

3讨论

既往国内外多项大型临床研究证实，氯吡格雷可抑制支架内血栓形成，降低心脑血管事件发生风险，在心脑血管疾病的二级预防中具有重要地位；但近年临床实践发现，冠心病患者接受不同剂量氯吡格雷治疗后治疗反应存在很大差异，部分患者因出现药物抵抗而导致临床疗效不理想，部分患者因大剂量使用氯吡格雷而导致出血、呼吸困难等发生风险增高[6-8]。有学者通过实验研究发现，基础代谢率较低患者服用氯吡格雷后血药浓度高于基础代谢率较快或中等患者，提示基础代谢率较低患者接受氯吡格雷药物治疗后机体将药物转化为活性代谢物的功能较差。众多研究证实，由药物代谢酶CYP2C19基因多态性引起的氯吡格雷抵抗是临床不良事件的重要影响因素，因此美国心脏病学会(ACC)/美国心脏协会(AHA)做出如下推荐：支架置入术后应用氯吡格雷治疗的冠心病患者仍然存在较高不良心血管事件发生风险时可考虑进行药物代谢酶CYP2C19基因检测，并根据药物代谢酶CYP2C19基因检测结果及时调整氯吡格雷剂量或联用其他药物[9-11]。

表43组患者治疗4个月后不良临床事件发生情况比较〔n(%)〕

Table 4Comparison of incidence of adverse clinical events among the three groups after 4 months of treatment

组别例数心肌梗死支架内血栓血管再狭窄呼吸困难出血常规组382(5.3)a5(13.2)b6(15.8)c8(21.1)d9(23.7)e对照组593(5.1)f11(18.6)g13(22.0)h15(25.4)i17(28.8)j观察组390 2(5.1)1(2.6)3(7.7)2(5.1)χ2值5.234.966.237.086.37P值0.030.030.020.010.02

注：与观察组比较，aχ2=3.74，aP=0.04；bχ2=5.02，bP=0.03；cχ2=4.07，cP=0.04；dχ2=5.07，dP=0.03；eχ2=5.41，eP=0.02；fχ2=4.57，fP=0.03；gχ2=3.73，gP=0.05；hχ2=3.79，hP=0.04；iχ2=4.92，iP=0.03；jχ2=4.84，jP=0.03

研究表明，替格瑞洛能可逆地结合P2Y12受体，无需经肝脏代谢酶激活，可持续抑制血小板聚集，且不易与其他药物相互作用[12]；此外，替格瑞洛几乎不受细胞色素P540系统药物代谢酶影响，与氯吡格雷相比，替格瑞洛可有效降低冠心病患者PCI术后心肌梗死、卒中、心源性死亡风险等。本研究结果显示，观察组患者治疗后2个月、治疗后4个月血小板聚集率均低于常规组、对照组，且3组患者治疗后的血小板聚集率均呈现下降趋势，表明药物作用随着治疗时间推移而增强，并逐渐达到较稳定状态，而替格瑞洛对血小板聚集的抑制作用优于氯吡格雷；治疗4个月后，除观察组与对照组患者支架内血栓形成发生率外，观察组患者不良临床事件发生率低于常规组、对照组，表明替格瑞洛可有效降低冠心病患者PCI术后心肌梗死、血管再狭窄、呼吸困难及出血等发生风险，相对于高维持剂量氯吡格雷更为安全有效，因此建议对于PCI术后不良临床事件发生风险较高或不愿意采用高维持剂量氯吡格雷的冠心病患者选用替格瑞洛进行抗血小板治疗。需要注意的是，由于替格瑞洛可通过有效抑制腺苷脱氨酶而增加系统性腺苷聚集，因此在应用时需注意观察患者有无呼吸困难，出现较严重呼吸困难者可服用茶碱缓释胶囊进行拮抗。

综上所述，药物代谢酶CYP2C19基因检测对冠心病患者PCI术后抗血小板治疗具有一定指导价值，药物代谢水平较慢的冠心病患者采用替格瑞洛进行抗血小板治疗安全有效，值得临床推广应用。但本研究样本量较小，观察和随访时间较短，替格瑞洛的远期疗效及药物代谢酶CYP2C19基因检测在PCI术后冠心病患者抗血小板治疗中的应用价值仍需进一步观察、验证。

作者贡献：高波进行实验设计与实施、资料收集整理、撰写论文、成文并对文章负责、质量控制及审校；宋小英进行实验实施、评估、资料收集。

本文无利益冲突。

参考文献

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(本文编辑：鹿飞飞)

Application Value of Genetic Testing of Drug-metabolizing Enzyme CYP2C19 in the Antiplatelet Therapy of Postoperative Coronary Heart Disease Patients Treated by PCI

GAOBo，SONGXiao-ying.DepartmentofCardiology，theAffiliatedHospitalofYan′anUniversity，Yan′an716000，China

【Abstract】ObjectiveTo explore the application value of genetic testing of drug-metabolizing enzyme CYP2C19 in the antiplatelet therapy of postoperative coronary heart disease patients treated by PCI.MethodsFrom July 2011 to April 2015，a total of 136 postoperative inpatients with coronary heart disease treated by PCI were selected in the Department of Cardiology，the Affiliated Hospital of Yan′an，and they were divided into A group(n=38)，B group(n=59)and C group(n=39)according to genetic test results of drug-metabolizing enzyme CYP2C19.Patients of A group with relatively high drug metabolism rate were given standard-dose clopidogrel(75 mg per time，1 time per day)，patients of B group with medium or relatively low drug metabolism rate were given high-dose clopidogrel(150 mg per time，1 time per day)，while patients of C group with medium or relatively low drug metabolism rate were given ticagrelor(90 mg per time，2 times per day).Platelet aggregation rate before treatment，after 2 months，4 months of treatment，incidence of adverse clinical events after 4 months of treatment were compared among the three groups.ResultsNo statistically significant differences of platelet aggregation rate was found among the three groups before treatment(P>0.05)，while platelet aggregation rate of C group was statistically significantly lower than that of A group，of B group after 2 months，4 months of treatment，respectively(P<0.05).Except the incidence of intra-stent thrombosis between B group and C group，the incidence of adverse clinical events of C group was statistically significantly lower than that of A group，of B group after 4 months of treatment，respectively(P<0.05).ConclusionGenetic testing of drug-metabolizing enzyme CYP2C19 has certain directive value in the antiplatelet therapy of postoperative coronary heart disease patients treated by PCI，and ticagrelor is effective and safe in the antiplatelet therapy of coronary heart disease patients with medium or relatively low drug metabolism rate.

【Key words】Coronary disease；Stents；Cytochrome P-450 enzyme system；Drug metabolic enzyme CYP2C19 gene； Platelet aggregation inhibitors

(收稿日期：2015-10-10；修回日期：2016-02-05)

【中图分类号】R 541.4

【文献标识码】A

doi:10.3969/j.issn.1008-5971.2016.03.014