高同型半胱氨酸血症与脑梗死相关性临床研究进展

江贤智

【摘要】高同型半胱氨酸血症（HHcy）与脑梗死呈正相关，是导致患者脑梗死的危险因素。据研究显示，同型半胱氨酸（Hcy）与脑梗死关系密切，而补充叶酸、维生素B12能显著降低同型半胱氨酸水平。近年来，随着高同型半胱氨酸血症与脑梗死相关性研究的不断深入，对于高危人群的筛选、病情监测、治疗和预后均有重要的借鉴和指导意义。

【关键词】高同型半胱氨酸血症；脑梗死；相关性；研究进展

【中图分类号】R4 【文献标识码】A 【文章编号】1671-8801（2016）02-0019-02

脑血管疾病是致死率和致残率较高的一种疾病，其中80%属于缺血性。脑血管疾病的危险因素有很多，吸烟、酗酒、糖尿病、高血压、高血脂等是三大公认的高危因素。随着研究的不断深入，发现HHcy是脑梗死的一个新的独立危险因素，但HHcy导致脑卒中的机制尚不完全清楚。现笔者将对高同型半胱氨酸血症（HHcy）与脑梗死相关性研究作统一概述。

1.同型半胱氨酸（Hcy）的形成和代谢

同型半胱氨酸是蛋氨酸代谢循环过程中的中间产物，是一种含巯基的氨基酸，由甲硫氨酸转甲基后生成。Hcy在人体内以还原型、胱氨酸、高半胱氨酸-高半胱氨酸及高半胱氨酸-胱氨酸二硫化物混合氧化型等形式存在[1]。

Hcy 的三条代谢途径：（1）维生素B12作为辅助因子，在蛋氨酸合成酶和N5，N10- 亚甲基四氢叶酸还原酶的作用下，重新合成蛋氨酸。（2）维生素B6作为辅助因子，在胱硫醚-β合成酶的作用下，使其与缩氨酸结合成胱硫醚，并在其他酶的催化下分解成为α-丁酮酸和胱氨酸。（3）Hcy释放到细胞外基质，在血浆中主要以游离（20%左右）和与蛋白结合（80%左右）两种形式存在，总称为Hcy。

2. 水平升高的影响因素

2.1遗传因素（1）MTHFR基因位于人的常染色体上，其中至少有7个位点容易发生基因突变，研究发现，位于第4外显子的C677T碱基最易突变。当第4外显子的C677T碱基T转换为碱基C时，将产生活性低、不耐热的MTHFR，从而导致Hcy在血浆中的水平升高。MTHFR基因突变主要分为纯合型、杂合型和野生型，其中，纯合型突变对Hcy水平的影响是最大的。因研究中涉及的人群不同，两者虽然存在一定的关系，但是，目前关于MTHFR突变型基因与脑梗死的发病联系尚没有定论。（2）CBS基因：CBS基因突变范围较广，截至目前，总共发现了100个以上的突变位点，其中与冠心病和脑梗死相关的有2个，位于307密码子上的G919A和278密码子上的T833C。G919A编码的丝氨酸被甘氨酸取代，T833C编码的苏氨酸被异亮氨酸取代，研究认为，可能是基因突变影响了CBS的活性，减弱了其与5-磷酸-吡哆醇和血红素的作用，从而引起了Hcy浓度升高。

2.2营养因素叶酸、维生素B6、维生素B12 等物质是Hcy代谢过程中的辅助酶，对促进Hcy代谢具有至关重要的作用，维生素B6、叶酸、维生素B12 的浓度与Hcy水平呈负相关，一旦三种物质的浓度降低，就会引起Hcy浓度升高。临床研究发现，通过补充维生素B6、维生素B12和叶酸，可降低18%左右的脑梗死事件，尤其当Hcy在降低20%时，脑梗死发生的风险指数会明显降低。但对于维生素B6等物质是否能够引起HHcy尚无明确定论。

2.3除了以上提到的因素外，患者的性别、年龄、种族、体重、生活习惯、服药种类及连续服药时间等均与Hcy水平有一定的关系。如当肾功能受损肾组织被破坏时，会出现肾组织中的Hcy代谢受阻现象，从而引起Hcy在肾内积聚，大量Hcy进入血液后，引起了Hcy水平的整体升高。除了肾功能受损，牛皮癣、糖尿病、白血病、甲状腺功能低下、恶性肿瘤等疾病同样会引起血浆中的Hcy浓度升高。Hcy的水平与性别有关，随着年龄的增长，男性体内的Hcy水平显著高于女性，该现象被认为与雄性激素、肌酐浓度及骨骼发育水平有关。另外，绝经后女性体内的Hcy显著高于绝经前，可能与雌激素水平有关。药物（利尿剂、避孕药、左旋多巴、抗癫痫药等）均会引起Hcy水平升高。Hcy升高与吸烟、嗜酒、食物等因素相关。

3.HHcy与脑梗死的关系

一项关于脑梗死与Hcy的研究表明，血浆中的Hcy每增加5umol/L，其罹患脑梗死的风险就相应的增加了1.65倍；若血浆中的Hcy在原有水平上降低3umol/L，脑梗死风险将降低15%以上。

另有研究表明，主动脉弓粥样硬化斑块病变加重患者的Hcy水平显著低于加重患者，术后随访发现，主动脉弓粥样硬化斑块病变加重者（Hcy水平较高）再次发生缺血性血管事件的概率显著高于未加重者（Hcy水平低）。说明HHcy可能与缺血性血管事件复发有关，其原因可能是受到了HHcy的血管毒性引起的血管损伤和血液高凝的影响[4]。

4.HHcyy与脑梗死的理论基础

4.1 HHcy与血管内皮细胞损伤高浓度的Hcy会逐渐破坏血管壁弹力层和胶原纤维，引起内皮细胞形态和功能上的改变，从而导致内皮细胞损伤，促进血栓和动脉粥样硬化的形成。可能存在的机制：在超氧化阴离子自由基、过氧化物、羟基等作用下，抑制NO的合成和促进其降解，从而降低了NO的生物利用度，阻碍NO 介导的内皮依赖性血管舒张途径。Hcy不仅可以通过产生超氧化物阴离子，造成血管内皮细胞的损伤。Hcy还能阻断人参皂甙的保护作用，在氧化应激机制的作用下，引起严重的血管病变[5]。

4.2 在对动物进行HHcy对血管平滑肌细胞的影响实验发现时，发现HHcy使主动脉上的血管平滑肌细胞数量增值了3倍，血管内膜发生超长增生现象，从而也增加了动脉粥样硬化的潜在风险。另外，高浓度的HHcy能够促进DN合成，使细胞由静止期进入快速分裂期，促进了平滑细胞的增殖。

4.3 对凝血功能的影响：HHcy能破坏机体凝血和纤溶之间的平衡，使机体处于血栓前状态[3]。可能机制包括：①HHcy能破坏机体凝血和纤溶之间的平衡，通过抑制蛋白C活性和血栓调节蛋白表达，降低内皮细胞的抗凝作用；②阻碍硫酸乙酰肝素的合成，降低抗凝血酶的抗凝作用；③激活凝血因子，抑制抗凝物质的表达。④HHcy还能增强血小板的聚集功能，激活凝血因子[6]。

4.4 影响脂质代谢①高浓度的HHcy能干扰低密度脂蛋白代谢的转录因子和信号传导途径，劲儿加速LDL-C的氧化，减弱了HDL-C的保护作用。与Hcy结合低密度脂蛋白极易发生聚集和自发沉淀，从而引起胆固醇的积累，诱导单核细胞转变为泡沫细胞，使低密度脂蛋白在泡沫细胞中堆积，同型半胱氨酸化的低密度脂蛋白能改变NO的代谢和影响内皮细胞的功能，从而影响血脂代谢。②HHcy可增加纤维蛋白与α-脂蛋白细胞间亲和力，从而抑制纤维蛋白和纤溶酶原的结合。

4.5 HHcy对内质网应激机制的影响国外动物实验发现，加入5mmol/l的Hcy于体外培养的大鼠血管平滑肌细胞后，免疫杂交结果显示，磷酸化细胞外信号调节的激酶受到激活[7]。Hcy可诱导凋亡细胞坏死，而凋亡细胞坏死依赖内质网应激转导子信号，引发持久JNK活化，因此半胱氨酸诱导的内质网应激机制，可能对动脉粥样硬化损伤会产生不利影响。

5.结语

脑血管疾病是威胁中老年人生命健康的高危因素之一，具有发病率、致残率、致死率高的特点。国内外大量研究发现，维生素B6、维生素B12及叶酸等营养物质的缺乏，可能会增加缺血性脑血管疾病的风险。我国民众对上述的3种物质的摄入量远低于发达国家，因此通过采取强化维生素B族、叶酸摄入和其他预防方式，对于降低我国脑血管疾病发病率具有重大意义。

参考文献：

[1]朱开端.同型半胱氨酸与脑梗死相关性研究进展[J].中西医结合心脑血管病杂志， 2012，10（1）：95-97.

[2]黄建敏，简崇东，唐雄林，等.老年脑梗死患者高同型半胱氨酸血症和氧化应激及炎性反应的关系研究[J].中华老年心脑血管病杂志， 2011， 13（3）：249-251.

[3]罗梅，王静，李春启.高同型半胱氨酸血症与脑梗死相关性分析[J].中国基层医药， 2010， 17（17）：2383-2384.

[4]武云，张文慧，米娜瓦尔·胡加.高同型半胱氨酸与脑梗死再发的相关性研究[J]. 中国临床保健杂志， 2012， 15（3）：262-263.

[5]刘红权，周冬梅.中医不同证型急性脑梗死与高同型半胱氨酸血症相关性研究[J]. 中国中医急症， 2010， 19（12）： 2063-2063.

[6]马丽，录海斌.青年急性脑梗死与高同型半胱氨酸血症的相关性探讨[J].中国实用神经疾病杂志， 2012， 15（1）：36-37.

[7]陈俊民，高波，王晨霞.同型半胱氨酸血症与高血压及脑梗死的相关性研究[J]. 现代医药卫生， 2010， 26（6）：875-876.