成人急性乙型肝炎HBsAg转阴时间的相关因素分析

周海东　江红　陈艳清　臧国庆　李丹

200072　同济大学附属上海市第十人民医院急诊科(周海东，陈艳清)；上海交通大学附属上海市第六人民医院感染科(江红，臧国庆，李丹)



成人急性乙型肝炎HBsAg转阴时间的相关因素分析

周海东江红陈艳清臧国庆李丹

200072同济大学附属上海市第十人民医院急诊科(周海东，陈艳清)；上海交通大学附属上海市第六人民医院感染科(江红，臧国庆，李丹)

【摘要】目的分析成人急性乙型肝炎(急性乙肝)患者HBsAg转阴时间的相关因素。方法收集2012年1月至2014年12月的急性乙型肝炎住院病例，按HBsAg转阴时间的长短分为HBsAg转阴时间较长组和较短组(对照组)，比较两组在年龄、性别、起病时间、住院天数、有无长期大量饮酒、血常规、肝功能、乙型肝炎病毒血清学标志物、HBV DNA定量、国际标准化比值(INR)等方面有无差异，然后将有差异的指标做二元Logistic回归分析相关因素。结果1. HBsAg转阴时间较长组的住院天数33.09±9.16 d、直接胆红素/总胆红素比例56.43±9.18%、总胆汁酸154.22±99.59 μmol/L、HBsAg滴度log值3.18±1.37、HBeAg滴度log值1.32(-0.49～3.02)、HBV DNA定量1.50×104(0～1.17×107)拷贝/mL均高于对照组，P<0.05；2. HBsAg滴度log值是急性乙型肝炎患者HBsAg转阴时间的危险因素，OR值为3.028，P<0.05。结论成人急性乙型肝炎患者HBsAg转阴时间取决于HBsAg滴度。

【关键词】急性乙型肝炎；HBsAg转阴；相关因素；HBsAg滴度

乙型肝炎病毒(HBV)感染是世界性问题，据报道全球有超过30亿人曾感染过HBV，3.5～4亿人为HBV慢性感染[1,2]。HBV感染人体后，因宿主年龄不同，结局也不尽相同，婴儿期时<1%会有临床表现，>90%成为慢性感染，1～5岁的儿童大约10%会有临床表现，20%～30%成为慢性感染，5～15岁的儿童6%成为慢性感染，而成人转变为慢性感染的比例仅1%～5%[3]。甚至有文献报道成人感染HBV后，如免疫功能正常，成为慢性的比例<1%[4]。

近10年，在临床工作中发现成人急性乙型肝炎发病率似乎有上升趋势，查阅了相关的文献也验证了这一点[5-7]。既往有较多文献报道了急性乙型肝炎的临床和流行病学特征[8]，但少见有文献对HBsAg转阴时间行相关分析。为此我们收集了近3年的急性乙型肝炎病例，希望通过本研究发现HBsAg转阴时间的相关因素。

资料和方法

一、研究对象

病例来自于2012年1月至2014年12月的急性乙型肝炎住院患者，排除合并甲、丙、戊型病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病、药物性肝损伤、胆源性肝损害、梗阻性黄疸，共72例，年龄为24～65岁。所有病例均获得HBsAg转阴(包括临床随访)，转阴时间呈非正态分布，中位数为3(1～26)周。将HBsAg转阴时间以3周为界，将72例患者分为HBsAg转阴时间较长组34例和HBsAg转阴时间较短组(对照组)38例。急性乙型肝炎病例符合2000年中华医学会传染病与寄生虫病学会和肝病学分会联合修订的《病毒性肝炎防治方案》的诊断标准[9]。

二、观察项目

两组的年龄、性别、起病时间、住院天数、有无长期大量饮酒、入院48 h内血常规、肝功能、乙型肝炎病毒血清学标志物、HBV DNA定量、INR。血常规采用综合检测法(日本希森美康XE-2100、XE5000及其配套试剂)；肝功能采用酶法(美国BECKMAN公司BECKMAN COULTER 5800及其配套试剂)；乙型肝炎病毒血清学标志物采用化学发光微粒子免疫检测法(美国雅培诊断ARCHITECT i200SR仪器及其配套试剂)；HBV DNA定量采用PCR-探针荧光法(Applied Biosystems 7500，科华生物提供试剂)；凝血功能采用免疫比浊法(日本希森美康CA7000及其配套试剂)。其中ALT、AST、r-GT、AKP因为男女正常范围不同，故以正常范围最大值(ULN)的倍数来表示。长期大量饮酒的标准参考2010年中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组修订的《酒精性肝病诊疗指南》[10]。

三、研究方法

先比较两组有无统计学差异，再将有差异的指标作为变量做二元Logistic回归分析，以发现急性乙型肝炎HBsAg转阴时间的相关因素。

四、统计学方法

分类变量用Pearson卡方检验或Fisher的精确检验；连续变量符合正态分布的以均值±标准差表示，不符合正态分布的以中位数和最小值～最大值表示，均用Mann-WhitneyU检验；危险因素分析用二元Logistic回归；统计软件为SPSS 19.0；P<0.05定义为差异有统计学意义。

结果

一、急性乙型肝炎HBsAg转阴时间较长组和对照组的临床资料与相关指标的对比

HBsAg转阴时间较长组患者在住院天数、直接胆红素/总胆红素比例、总胆汁酸、HBsAg滴度log值、HBeAg滴度log值、HBV DNA定量方面明显高于对照组，P<0.05；两组在年龄，性别，起病时间，有无长期大量饮酒，血常规的白细胞计数、中性粒细胞比例、淋巴细胞比例、单核细胞比例、血小板计数、血红蛋白，肝功能之总胆红素、直接胆红素、白蛋白、前白蛋白、球蛋白、ALT、AST、γ-GT、AKP，INR，乙型肝炎核心抗体，乙型肝炎核心抗体IgM方面均无差异。见表1和图1、2。

表1　两组患者的临床资料与相关指标的对比

图1

图2

二、影响急性乙型肝炎HBsAg转阴时间的相关因素

以急性乙型肝炎HBsAg转阴时间为因变量，时间较短的赋值0，时间较长的赋值1；以可能的影响因素为自变量，包括住院天数、直接胆红素/总胆红素比例、总胆汁酸、HBsAg滴度log值、HBeAg滴度log值和HBV DNA定量。其中因HBV DNA定量范围巨大，将其转化为分类变量，≤1.00×103拷贝/mL赋值1，1.00×103～1.00×105拷贝/mL赋值2，>1.00×105拷贝/mL赋值3；然后做二元Logistic回归(进入和删除标准分别为0.05和0.10)，最后进入回归模型的变量是HBsAg滴度log值和直接胆红素/总胆红素比例，其中HBsAg滴度log值具有统计学意义，P值=0.000，OR值为3.028，见表2。

表2　急性乙型肝炎HBsAg转阴时间的危险因素

讨论

在临床工作中收治的成人急性乙型肝炎患者，如能排除慢性乙型肝炎急性发作的情况，其往往能完全治愈，转变为慢性的极其少见，这和既往的研究报道比较吻合[3,4]。通过临床观察发现患者的HBsAg转阴时间跨度较大，研究者期望能发现HBsAg转阴时间的影响因素。本研究经统计分析发现，成人急性乙型肝炎患者HBsAg转阴时间的影响因素为HBsAg滴度，即滴度越高转阴时间越长。尽管HBsAg转阴时间较长组在直接胆红素/总胆红素比例、总胆汁酸含量、HBsAg滴度、HBeAg滴度、HBV DNA定量等方面均显著高于HBsAg转阴时间较短组，但回归分析显示，HBsAg的转阴时间和年龄、性别、肝功能、HBeAg滴度以及HBV DNA定量等这些因素均无关，而仅仅单一地与HBsAg滴度有关。这一结论和既往的文献报道似乎不相符合[11]，然而后者无明确的研究终点，仅仅是对比病史资料中HBsAg阴性例数和阳性例数。而本研究结果的所有病例均获得HBsAg转阴，在此基础上研究HBsAg转阴时间的影响因素。因此研究结果较既往研究更为可靠，可进一步在临床实践中获得验证。

研究结果提示，在日常的临床工作中，如果发现急性乙型肝炎患者的HBsAg滴度较高时，需告知患者其HBsAg转阴时间即完全临床治愈所需的时间可能相对较长，甚至需警惕是否会导致慢性化可能，必要的时候可以考虑给予抗病毒治疗以免进展为慢性化病程[12]。

参考文献

1 Lavanchy D. Hepatitis B virus epidemiology,disease burden,treatment, and current and emerging prevention and control measures. J Viral Hepat,2004,11: 97-107.

2 Yokosuka O, Kurosaki M, Imazeki F, et al. Management of hepatitis B: consensus of the Japan Society of Hepatology 2009. Hepatol Res, 2011,41: 1-21.

3 Liaw YF, Chu CM. Hepatitis B virus infection. Lancet,2009,373:582-592.

4 Tassopoulos NC, Papaevangelou GJ, Sjogren MH, et al. Natural history of acute hepatitis B surface antigen-positive hepatitis in Greek adults. Gastroenterology,1987,92:1844-1850.

5 Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Acute hepatitis B among children and adolescents-United States,1990-2002. MMWR,2004,53:1015-1018.

6 曹志威,李灵辉,方艳,等.广东省1991-2002年乙型病毒性肝炎流行情况分析. 广东医学,2004,25:1089-1090.

7 李东良,缪晓辉,苗千里,等.散发性成人急性乙型肝炎的流行特点与临床特征. 国际流行病学传染病学杂志2009,36:223-226.

8 赵宁,谷秋红,李智伟.92例急性乙型肝炎临床及流行病学特征分析.中国现代医学杂志,2013,23:94-96.

9 中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学会.病毒性肝炎防治方案.中华肝脏病杂志,2000,8:324-329.

10中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组. 酒精性肝病诊疗指南(2010年修订版).中华肝脏病杂志,2010,18: 167-170.

11张占卿,董平,张建良,等. 性别因素对成人急性乙型肝炎早期病毒清除的影响.世界感染杂志,2005,5:105-109.

12李丹，江红，臧国庆. 急性乙型肝炎抗病毒治疗(附2例病例报道). 肝脏，2013，18:501-502.

(本文编辑：易玲)

(收稿日期：2015-08-04)

通信作者：李丹，Email：yy_mzld@126.com

基金项目：本课题受国家自然科学基金资助(项目批准号81102279)

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