高精料饲粮引起奶牛瘤胃液代谢组的变化及其对奶牛健康的影响

马娇丽　董国忠　吴剑波

(西南大学动物科技学院，重庆市牧草与草食家畜重点实验室，重庆400716)



高精料饲粮引起奶牛瘤胃液代谢组的变化及其对奶牛健康的影响

马娇丽董国忠*吴剑波

(西南大学动物科技学院，重庆市牧草与草食家畜重点实验室，重庆400716)

摘要：在现代奶牛生产中，由于饲喂高精料饲粮引起的代谢性疾病是一个常见的问题。传统的营养代谢病研究仅从一个或几个生物标志物角度来探讨高精料饲粮相关代谢性疾病发生发展的规律，所得结果往往不够全面，甚至还可能会得出错误的结论。代谢组学作为组学技术的一个重要组成部分，在奶牛营养研究中，能全面、系统地分析特定环境下奶牛的代谢状况，对于阐明生命复杂系统的变化具有极为重要的意义。本文就高精料饲粮引起泌乳奶牛瘤胃液代谢组的变化及其对奶牛健康的影响进行综述。

关键词：高精料饲粮；奶牛；瘤胃液；代谢组；代谢病

随着畜牧业向集约化、高效化发展，在现代奶牛生产中，为了满足高产奶牛的能量需求，生产者往往会给奶牛饲喂高谷物饲粮。由于谷物富含淀粉，且淀粉在瘤胃中能迅速地分解释放出大量的挥发性脂肪酸(volatile fatty acids,VFA)[1]。这些VFA的迅速而大量释放会引发瘤胃代谢紊乱，导致亚急性瘤胃酸中毒(subacute rumen acidosis,SARA)的发生[2]。高精料饲粮还会导致蹄叶炎[3]、脂肪肝[4]、系统性炎症[5]、乳脂肪下降综合征[6-7]等疾病，奶牛健康及生产性能从而受到影响。

目前，SARA已成为全世界奶牛生产中最主要的营养代谢病，在奶牛生产中其他与高精料饲粮相关疾病仍然经常发生。然而，在19—20世纪，兽医学家及营养学家对奶牛及其他动物疾病的分析多采用还原论的方法。所谓还原论，就是主张把高级运动形式还原为低级运动形式的一种哲学观点，而由此派生出来的方法论手段就是对研究对象不断进行分析，恢复其最原始的状态，化复杂为简单[8]。而生物机体内时刻都有各种代谢物的产生，是一个多因素综合调控的复杂体系。因此，传统的营养代谢病研究仅从一个或几个生物标志物角度来判断营养状况与某些疾病发生发展的关系，所得结果往往不够全面，甚至还可能会得出错误的结果[9]。显然，还原论的方法不能系统、全面的分析病因所在，因而也不能解决实际问题。代谢组学作为系统生物学发展到一定程度后的必然结果，可以定量测定机体在营养干预时出现的动态的复杂的代谢应答及代谢变化，因此应用代谢组学分析奶牛体液的谱图能同时分析由饲粮、肠道微生物、环境因素改变及分子调控而生成的大量小分子代谢产物，从而系统评估不同营养干预下体内的代谢变化，能更深入了解营养与机体代谢、健康及生产性能的关系[10]。本文着重阐述奶牛饲喂高精料饲粮时瘤胃液代谢组的变化及其对奶牛健康的影响，为奶牛代谢性疾病的研究提供参考。

1代谢组学技术概述

随着后基因组时代的到来，各种组学技术(基因组学、转录组学、蛋白质组学及代谢组学)应运而生。代谢组是指某一生物或细胞所有的代谢产物，而代谢产物是指所有小于1 000 u的化合物，它们包括肽类、寡核苷酸、单糖、核苷、有机酸、酮类、醛类、胺、氨基酸、脂类、类固醇、生物碱、药物及外源物[8]。代谢组学则是研究生物内源性小分子代谢物整体及其变化规律的学科[11]，主要内容包括定量检测生物内源性代谢产物、发掘代谢产物整体及其变化规律，并将该变化规律与机体所发生的生物学事件或过程相关联，以解释变化的本质[12]。

基因组学及蛋白质组学分别从基因及蛋白质层面探寻生命的活动[13]，有效地研究机体在接受营养信号时在基因组及蛋白质组发生的分子事件，而代谢组学专门研究生物体系受外界刺激后所产生的所有代谢物的变化，能够更准确地反映生物体系的状态，且位于系统生物学的最下游，是生物体系整体功能或状态最终结果的表现[14]。因此，有人认为，基因组学及蛋白质组学告诉我们什么可能会发生，而代谢组学告诉我们什么确实发生了。因此，代谢组相对于基因组及蛋白组而言更能反映机体的最终功能状态，并能有效揭示机体异常变化的发生规律。

2高精料饲粮条件下奶牛瘤胃液代谢组研究概况

正常情况下，奶牛采食富含纤维的饲粮，在微生物的帮助下，奶牛消化这些饲粮并把它们转化为各种各样的代谢物，以用于维持和生产。但是，当奶牛采食富含谷物的饲粮时，大量易发酵化合物导致VFA在瘤胃积累并且伴随瘤胃液的酸化，这样的状态极易导致SARA的发生[3]。给奶牛饲喂富含易发酵化合物的饲粮还会导致瘤胃微生物区系的改变，并伴随瘤胃代谢途径的重大变化[15]，进而危害奶牛的健康。对于奶牛来说，一个给定的牛群中会有50%的奶牛受一种或更多的与瘤胃相关的代谢性疾病的影响[13-14]。由此看来，保持一个稳定、健康的瘤胃微生物区系对于维持奶牛的健康及高质量牛奶生产是很重要的[3,5-6]。近年来，基于核磁共振(NMR)及质谱技术的代谢组学在奶牛营养研究中得到了许多应用，为揭示饲粮组成与奶牛健康及生产性能的关系提供了新方法。Ametaj等[16]等应用代谢组学方法研究了饲粮中不同谷物含量(占饲粮0、15%、30%及45%)时的瘤胃代谢变化情况。他们采用氢核磁共振(1H-NMR)分别检测46种饲粮模式下的瘤胃液。结果表明，奶牛饲粮中谷物含量达到30%及45%时，瘤胃液中甲胺、葡萄糖、丙氨酸、麦芽糖、尿嘧啶、黄嘌呤、苯乙酸盐、内毒素及乙酸盐含量增加(表1)，并且出现潜在的代谢性酸中毒。同时，研究中发现饲喂较高含量谷物饲粮组的瘤胃中苯丙酸含量降低。而且统计分析显示，饲喂谷物含量较高的饲粮时，瘤胃中乙醇、二甲基亚硝胺、二甲胺等含量有增加的趋势。Saleem等[17]综合利用NMR、气相色谱-质谱联用(GC-MS)、二级质谱联用(DFI-MS/MS)等代谢组学技术研究不同谷物含量饲粮(饲粮中大麦含量为0、15%、30%及45%)对奶牛瘤胃健康的影响，共鉴定并量化了93种瘤胃代谢产物。多元变量分析表明，45%大麦的饲粮组的瘤胃代谢物与0、15%及30%组有显著差异，高精料饲粮(大麦>30%)会导致瘤胃液中异常代谢产物(如腐胺、二甲胺、乙醇胺)上升(表2)。Saleem等[18]于2013年综合使用NMR、电感耦合等离子体质谱(ICP-MS)、GC-MS、DFI-MS/MS以及脂类组学等技术平台和手段对采集自瘤胃瘘管的64个瘤胃液样品进行了分析，并通过电脑辅助及文献查阅，得到了瘤胃液代谢物数据库。在数据库中共包含了246种代谢小分子或代谢物种类、含量以及它们跟饲粮代谢的关系。其中，当奶牛饲粮中谷物含量>30%时，瘤胃液中差异代谢物质的变化趋势与之其在2012年的研究[17]一致。

奶牛采食高精料饲粮后瘤胃里的部分代谢物不仅含量会发生显著的变化，这些变化之间还具有关联性。图1是Saleem等[17]所得出的奶牛采食谷物含量的饲粮后除内毒素及pH外23种代谢物之间含量变化的相关性。以相关系数0为分界，位于同一方向的代谢物含量变化呈正相关，位于相反方向的代谢物的含量变化呈负相关。例如，腐胺、内毒素、甲胺、葡萄糖、次黄嘌呤、丙氨酸、苯丙酸、尿嘧啶、黄嘌呤的含量变化呈正相关，且相关系数依次逐渐降低，而以上代谢物的含量变化与瘤胃液pH变化则呈负相关。

表1　饲粮谷物含量对泌乳奶牛瘤胃液代谢物和内毒素的含量的影响

表2　饲粮谷物含量对泌乳奶牛瘤胃液部分代谢物含量的影响

Ametaj等[16]也对高精料饲粮条件下奶牛瘤胃中不同代谢物含量的变化进行了层聚类分析。结果显示，当奶牛采食含不同谷物含量的饲粮后代谢物含量变化具有相关性。其中，丙氨酸、尿嘧啶、黄嘌呤、内毒素、烟酸盐、丙酸盐、戊酸盐、甲胺、葡萄糖、乙酸盐、丁酸盐可分为1个子群聚，且随着奶牛饲粮中谷物含量的上升，这些代谢物的含量也是上升的。这也说明，奶牛采食不同谷物含量的饲粮后这些代谢物含量的变化规律极其相似。

3高精料饲粮条件下瘤胃液中含量异常的代谢物及其对奶牛健康的影响

由以上研究结果可以看出，当奶牛饲粮中谷物含量达到30%及40%时，瘤胃内易发酵碳水化合物急剧上升并迅速转化为葡萄糖，然而，瘤胃液中不仅是葡萄糖的含量成倍增加，其他一些瘤胃代谢物含量也显著上升或下降。瘤胃液中代谢组的改变可能会对奶牛健康造成威胁。

图1　饲粮谷物含量(0、15%、30%及45%)与奶牛瘤胃液代谢物含量之间相关性

3.1苯丙酸

如上所述，随着饲粮中谷物含量的增加，大部分代谢物含量是上升的，而苯丙酸的含量却是线性降低的。饲喂高精料饲粮的奶牛瘤胃液内低含量的苯丙酸则可能是由于瘤胃微生物区系的改变及瘤胃内其他可利用化合物如葡萄糖的增加。Turlin等[19]证明当有葡萄糖的时候，编码参与生成苯丙酸的关键酶如苯丙酸双加氧酶及苯丙酸2＇-3＇-二氢二醇脱氢酶的基因的表达就会受到极强的抑制。目前尚不清楚苯丙酸含量变化是否会影响瘤胃健康。

3.2VFA

给奶牛饲喂富含易发酵的谷物饲粮会导致瘤胃液VFA含量的显著上升。VFA含量的增加主要是由于丙酸盐及戊酸盐的合成途径改变引起的[17]。瘤胃液中大量VFA的积累导致奶牛患SARA以及其他一系列代谢疾病。但是，随着饲粮中谷物含量的上升，乳酸盐含量并没有显著上升，其原因可能是一些利用乳酸盐的瘤胃细菌通过丙烯酸盐途径将乳酸盐迅速转化为丙酸盐[20]。

3.3丙氨酸

丙氨酸的生成机制有2种。一是随着饲粮谷物含量的升高，可利用的葡萄糖及丙酮酸盐增加并伴随着瘤胃液中氨(NH3)含量的升高，高水平的NH3及丙酮酸盐在瘤胃细菌的作用下产生丙氨酸[21]。另一种机制可能是大量易发酵碳水化合物导致瘤胃液pH的降低，并且瘤胃细菌为了抵御不良环境而生成孢子。其中生成孢子的细菌利用的是L-丙氨酸，当瘤胃环境不适合孢子生殖时，L-丙氨酸转换成D-丙氨酸以延缓孢子增殖[22]。D-丙氨酸用于合成革兰氏阴性菌及革兰氏阳性菌细胞壁成分(肽聚糖及脂磷壁酸)[23]，当奶牛采食高精料饲粮后瘤胃内pH急剧降低，导致革兰氏细菌崩解死亡并且合成受阻，D-丙氨酸的利用自然也就降低。所以Ametaj等[16]检测到的奶牛饲喂高精料饲粮后瘤胃内增多的丙氨酸可能是D-丙氨酸。虽然高精料会导致瘤胃液中丙氨酸含量的显著上升，但是目前还没有文献报道瘤胃及胃肠道中高含量的丙氨酸会对奶牛的健康造成威胁。

3.4黄嘌呤、尿嘧啶、内毒素、尿素

当奶牛饲粮中谷物含量达30%及45%时，奶牛瘤胃液中黄嘌呤、尿嘧啶、内毒素及尿素的含量显著上升[17]，这4种物质都是瘤胃细菌分解的产物。McAlian等[24]曾证明细菌的核酸(DNA或RNA)经瘤胃液孵化后能迅速地转化为黄嘌呤、次黄嘌呤及尿嘧啶。目前尚不清楚这些物质是否会对瘤胃健康造成影响。内毒素含量上升的原因，主要是高精料引起瘤胃液pH降低，很多细菌尤其是革兰氏阴性菌及革兰氏阳性菌，在pH低及营养素缺乏的情况下死亡崩解，释放出内毒素[25]。内毒素对机体的影响主要是内毒素会通过上皮组织转移到血液循环进而引发蹄叶炎、脂肪肝、产乳热、皱胃移位等[26]。尿素能被瘤胃中的微生物酶水解为NH3[27-28]。NH3经瘤胃壁吸收进入血液及组织，对动物是有害的。血液中高含量的NH3会导致呼吸困难、过度分泌唾液、共济失调、虚弱、腹痛及吼叫等症状[29]。

3.5甲胺

反刍动物瘤胃中甲胺的生成可能有以下原因：1)动物采食高精料饲粮时，瘤胃液pH降低，酸性环境下细菌对氨基酸如甘氨酸、酪氨酸及苯丙氨酸的脱羧而生成甲胺[30-31]；2)瘤胃对植物磷脂发酵释放胆碱，瘤胃微生物迅速将胆碱转化为三甲胺，瘤胃细菌氧化三甲胺降解产生甲胺[31-32]。甲胺被吸收进入奶牛的血液循环后被氨基脲酶敏感性胺氧化酶分解，产生过氧化氢及甲醛。过氧化氢及甲醛都有毒性且在人上与糖尿病、血管疾病、心力衰竭及老年痴呆有关[33]，它们对瘤胃内的原生动物及瘤胃上皮细胞也有毒害作用。但是甲胺及其分解产物引起奶牛代谢性疾病的病因目前尚不清楚。甲胺还会转化为甲烷[31-32]，其虽然对动物没有较明显的危害，但是作为一种温室气体会导致温室效应。

3.6乙醇胺、乙醇

乙醇胺是一种来源于磷脂酰乙醇胺的代谢物，磷脂酰乙醇胺是肠上皮细胞膜中含量最多的磷脂。奶牛采食高精料饲粮后瘤胃上皮细胞周转加快，释放出乙醇胺[34]。此外，高精料饲粮导致奶牛瘤胃细菌尤其是革兰氏阴性菌细胞死亡崩解释放出乙醇胺[35]。瘤胃液中的乙醇胺的去向主要是被瘤胃细菌分解为乙醇及乙酸盐[36]，因此，随着奶牛饲粮中谷物含量的上升，乙醇及乙酸盐的含量也是上升的。也有报道认为乙醇胺可以作为致病性革兰氏阴性细菌如肠出血性大肠杆菌菌株O157∶H7的氮源[36-37]。

随着奶牛饲粮中谷物含量的增加，瘤胃液中乙醇是呈倍数增加的。乙醇的升高一方面是由于易发酵的碳水化合物增加而导致葡萄糖含量急剧上升，随后葡萄糖又转化为乙醇[37]。另一方面，如上所述，乙醇胺会分解产生乙醇。据报道，胃肠内的乙醇对宿主有重要的影响。Khafipour等[38]报道，奶牛饲喂高谷物饲粮后瘤胃内高含量的乙醇会加速胃肠道的内毒素转移到血液循环中并引发炎症反应。综上所述，奶牛采食高精料饲粮后，瘤胃液中乙醇胺、乙醇、内毒素含量都会上升，加之乙醇胺及乙醇的间接与直接作用，内毒素会迅速地进入血液循环并加剧炎症反应。高含量的乙醇会促进肠道内革兰氏阴性菌的生长，进而导致内毒素的积累[39]。革兰氏阴性菌及肠道上皮细胞对乙醇的分解会导致乙醛的积累，乙醛又会增加胃肠道中内毒素的渗透性[16]。

3.7腐胺、尸胺、二甲胺

腐胺、尸胺及二甲胺都属于有机胺。这些有机胺在瘤胃内的产生主要与瘤胃液pH及瘤胃微生物有关。一些氨基酸如赖氨酸及精氨酸或鸟氨酸在瘤胃微生物的脱羧作用下分别产生尸胺和腐胺[17]，且奶牛采食高精料饲粮后瘤胃内pH降低还会加剧这种脱羧反应[31]。由于有机胺的结构与内源胺如儿茶酚胺的结构相似，所以如果这些胺进入血液循环后将会对血管功能造成不良影响[40]。

腐胺在胺氧化酶的催化下氧化脱氨生成乙醛及过氧化氢[41-42]。乙醛及过氧化氢对于许多真核细胞是毒性非常强的化合物，会引起氧化压力，进而导致奶牛围产期疾病。乙醛及过氧化氢还与代谢疾病有关。腐胺对瘤胃来说也是有害的，因为瘤胃内过氧化氢酶是不足的，因此，由腐胺产生的多余的过氧化氢就会在瘤胃积累，对瘤胃内的原生动物及瘤胃上皮细胞有毒害作用，其中过氧化氢对原生动物毒害作用的有效含量为0.005%[43]。

3.8二甲基亚硝胺

瘤胃液中的二甲基亚硝胺是一种半挥发性化合物，由动物摄入的硝酸盐、亚硝酸盐与胺类如二甲胺及三甲胺相互作用生成[44]。二甲基亚硝胺能诱发动物的肝、肾、肺及鼻腔的良性及恶性肿瘤，因此对于动物来说一直被认为是一种严重的致癌物[45]。

总之，奶牛采食高精料饲粮后瘤胃内很多代谢物的含量都发生了改变，奶牛可能会因这些代谢物的改变而发生代谢性疾病。奶牛采食高精料饲粮后，瘤胃内许多代谢物的改变都有一定的相关性。因此，在防控奶牛此类代谢疾病时，就需要系统地考虑各个代谢物的变化规律以及它们之间的互作关系。

4小结

综上所述，在奶牛生产中给奶牛饲喂谷物含量较高的饲粮后，在瘤胃内谷物迅速发酵会产生一系列异常的、有毒的、致炎性的代谢物，直接对奶牛的健康造成威胁或潜在威胁，从而不能长久维持生产者对高效益牛奶生产的追求。运用代谢组学技术能测定奶牛机体局部及整体代谢组的变化，从而研究机体所产生的低分子代谢物特征及其对动物机体所产生的整体性效应，这对于进一步认知、解读营养代谢病发生机理及发展趋势以及在生产中有效预防及控制奶牛代谢性疾病具有重要现实意义。目前，奶牛代谢组学的研究刚刚起步，且主要集中在瘤胃液等局部代谢组的变化。随着奶牛代谢组数据库的不断完善，以及代谢组学与基因组学、转录组学及蛋白质组学等上游组学的深入结合，今后将能更好地、更全面地从机理层面解读奶牛营养问题。

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(责任编辑王智航)

High Concentrate Diets Induces Changes of Rumen Fluid Metabolome and Impacts on Health of Dairy Cows

MA JiaoliDONG Guozhong*WU Jianbo

(Chongqing Key Laboratory of Forage and Herbivores, College of Animal Science and Technology,Southwest University, Chongqing 400716, China)

Abstract:In today’s dairy production, the metabolic diseases caused by high concentrate diet are a common problem. Traditional studies on nutritionally metabolic diseases just focused on one or several biomarkers for investigating the occurrence and development of high concentrate diet-related metabolic diseases, and the results were often not complete and even might be erroneous. Metabolomics, as an important omics technology, can make a comprehensive analysis of the metabolic status of dairy cows under a specific circumstance so as to clarify the changes of the complex life system. This paper mainly reviewed the changes of the lactating dairy cows’ rumen fluid metabolome caused by high concentrate diet and the impacts on the health of dairy cows.[Chinese Journal of Animal Nutrition, 2016, 28(1)：27-34]

Key words:high concentrate diets; dairy cows; rumen fluid; metabolome; metabolic diseases

*Corresponding author, professor, E-mail: gzdong@swu.edu.cn

中图分类号：S823

文献标识码：A

文章编号：1006-267X(2016)01-0027-08

作者简介：马娇丽(1990—)，女，贵州威宁人，硕士研究生，从事动物营养与免疫研究。E-mail: 947962628@qq.com*通信作者：董国忠，教授，博士生导师，E-mail: gzdong@swu.edu.cn

基金项目：国家“973”计划项目(2011CB100803)

收稿日期：2015-07-08

doi：10.3969/j.issn.1006-267x.2016.01.005