肺结核患者不同年龄组发生药物不良反应的对比研究

2016-04-27李剑波张丽祥陆华

中国防痨杂志 2016年12期

关键词：抗结核结核病肺结核

李剑波张丽祥陆华

·论著·

肺结核患者不同年龄组发生药物不良反应的对比研究

李剑波张丽祥陆华

结核, 肺；抗结核药；超敏反应；老年人；年龄组；对比研究

我国是结核病高负担国家之一，2010年全国第五次结核病流行病学抽样调查结果显示：15岁以上人群活动性肺结核的患病率为459/10万，其中≥60岁的老年人口肺结核患者率为1097/10万，明显高于全人群的患病率水平[1]。老年人口是结核病发病的重点人群[2]，抗结核药物不良反应(adverse drug reaction, ADR)已是干扰肺结核防治策略的重要因素之一[3-4]。为进一步掌握老年肺结核患者抗结核药物治疗不良反应发生情况，笔者回顾性分析了乌兰察布市结核病防治中心2011年1月至2015年12月收治住院的老年肺结核患者的临床资料，为今后关注老年结核病患者抗结核药物治疗不良反应、采取有效的预防和处理措施提供参考。

资料和方法

一、患者一般资料

选取2011年1月1日至2015年12月31日乌兰察布市结核病防治中心结核科诊断并收治的住院时间>30 d、治疗前无并发其他疾病、治疗已满疗程的患者631例。

631例患者中，≥65岁年龄组(老年组)患者211例；其中男164例，女47例；平均年龄(70.8±4.9)岁。40～岁年龄组(中年组)患者224例；其中男173例，女51例；平均年龄(51.5±4.3)岁。 15～年龄组(青年组)患者196例；其中男155例，女41例；平均年龄(32.7±3.5)岁。

二、患者诊断分类

老年组患者中，原发性肺结核0例，血行播散性肺结核12例，继发性肺结核199例；中年组患者中，原发性肺结核3例，血行播散性肺结核5例，继发性肺结核216例；青年组患者中，原发性肺结核11例，血行播散性肺结核7例，继发性肺结核178例。

三、患者治疗分类

老年组患者中，初治174例(男137例，女37例)，复治37例(男27例，女10例)；中年组患者中，初治152例(男119例，女33例)，复治72例(男54例，女18例)；青年组患者中，初治159例(男129例，女30例)，复治37例(男26例，女11例)。

四、患者诊断标准和分类

1．诊断标准：纳入患者的诊断均符合《肺结核诊断标准(WS288-2008)》中的要求[5]。(1)涂阳肺结核：符合下述3项中的任一项即可。①1份痰涂片阳性；②1份痰涂片阳性且具备典型的活动性肺结核的胸部影像学表现；③1份痰涂片阳性且1份痰培养阳性。(2)培阳肺结核：具有典型的活动性肺结核的胸部影像学表现，痰涂片阴性但痰培养阳性患者。(3)菌阴肺结核：①3份痰涂片阴性及1次痰培养阴性，但具有典型的活动性肺结核的胸部影像学表现，临床患者伴有典型肺结核症状及体征；②3份痰涂片阴性及1次痰培养阴性，但经诊断性治疗排除其他肺部疾病或经上级结核病专科医院临床确诊。

2．诊断分类：所有纳入的肺结核患者均按照《中华人民共和国卫生行业标准(WS196-2001)》[6]中的结核病分类进行。(1)原发性肺结核：为原发结核感染所致的临床病症。包括原发综合征及胸内淋巴结结核。(2)血行播散性肺结核：包括急性血行播散性肺结核(急性粟粒型肺结核)及亚急性、慢性血行播散性肺结核。(3)继发性肺结核：是肺结核中的一个主要类型，包括浸润性、纤维空洞及干酪性肺炎等。

3．治疗分类：(1)初治肺结核患者：既往未用过抗结核药物治疗或用药时间少于30 d的新发患者。(2)复治肺结核患者：既往应用抗结核药物治疗30 d以上的新发患者、复发患者、初治治疗失败患者等[6]。

五、治疗方案及剂量

1．治疗方案：纳入分析的患者均采用统一标准化治疗方案，初治患者给予2H-R-Z-E/4H-R方案治疗，复治患者给予2H-R-Z-E/6H-R-E。所用口服药物均为同一厂家生产的胶囊和片剂散装药。

2．患者服药剂量：所用药物剂量：异烟肼(H)0.3 g/d，1次/d，口服；利福平(R)0.45 g/d，1次/d，口服；乙胺丁醇(E)0.75 g/d,1次/d，口服；吡嗪酰胺(Z)0.5 g/d,1次/d，口服。

六、患者不良反应判定标准、分类及症状体征

1．不良反应判定标准：严格遵照《药品不良反应报告和监测管理办法》(卫生部令第81号)[7]中的关联性评价定义判定，“肯定”是指用药及反应发生时间顺序合理，停药以后反应停止或迅速减轻或好转，再次使用反应再现并可能加重，即激发试验阳性，同时有文献资料佐证，并已排除原患疾病等其他混杂因素影响。“很可能”是指停用药物后症状消失，无重复用药史，余同“肯定”；或虽然有合并用药，但基本可排除合并用药导致不良反应发生的可能性。

2．不良反应分类：按照胃肠道反应、肝损伤、肾脏毒性、超敏反应、电解质紊乱、高尿酸血症、血液系统损伤、耳毒性、外周神经炎、精神症状等进行分类统计，其中部分分类的判断标准以患者病案中实验室检测结果发生异常为准，其他以病案记录为准。

胃肠道反应包括恶心、呕吐、上腹部不适、腹胀、腹痛、食欲不振、大便次数增多等；肝损伤主要统计丙氨酸氨基转移酶升高或(和)血清总胆红素超过正常值2倍以上；高尿酸血症主要表现为关节、肌肉疼痛，血尿酸值超出正常值上限；耳毒性包括耳鸣、听力障碍；超敏反应主要表现为过敏性药疹、药物热、血管神经性水肿等；血液系统损伤主要变现为白细胞降低、血小板减少；神经系统异常表现为失眠、兴奋、头痛、头晕、肢端麻木；精神症状表现为行为异常、胡言乱语等；末梢神经炎主要表现为末端感觉障碍。

3．不良反应频次：如同一患者可能发生2种以上不良反应，本研究按发生不良反应的患者例次计算。

4．不良反应发生时间：按照患者开始治疗至发生不良反应时间，分为7 d、14 d、30 d、60 d、>60 d 5个时间段。

七、数据收集方法及统计学处理

采用回顾性研究方式，按照上述判定标准，由参与本研究的结核科医生查阅符合纳入条件患者的电子病案资料，收集每例患者的性别、年龄、诊断分类、治疗分类、治疗方案、治疗开始时间、实验室检查结果、不良反应发生种类、频次、发生时间、不良反应处理等数据资料。

所有的资料经收集整理后，采用SPSS 12.0软件进行统计学分析，计数资料的组间比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

结果

一、患者药物不良反应发生情况

1. 总不良反应发生情况：631例肺结核患者中，189例患者发生了药物不良反应，总不良反应发生率为30.0%。

2. 不同年龄组患者不良反应发生情况：青年组196例患者发生药物不良反应27例，发生率为13.8%；中年组224例患者发生药物不良反应71例，发生率为31.7%；老年组211例患者发生药物不良反应91例，发生率为43.1%。

3. 不同性别患者不良反应发生情况：631例患者中，男492例，发生不良反应149例，发生率为30.3%；女139例，发生不良反应40例，发生率为28.9%。

4. 不同诊断分类患者不良反应发生情况：原发性肺结核患者14例，发生不良反应3例，发生率为21.4%；血行播散性肺结核患者24例，发生不良反应7例，发生率为29.2%；继发性肺结核患者593例，发生不良反应179例，发生率为30.2%。

5.不同治疗分类患者不良反应发生情况: 初治患者485例，发生不良反应143例，发生率为29.5%；复治146例，发生不良反应46例，发生率为31.5%。

上述类别中，不同性别、不同诊断分类、不同治疗分类患者不良反应发生率各组间比较差异均无统计学意义(χ2值分别为0.183、0.870、0.571；P值分别为0.632、0.346、0.481)；而不同年龄组间比较，差异有统计学意义(χ2=5.982，P=0.021)(表1)。

二、不同年龄组患者不良反应发生的种类、频次、时间

1.不良反应发生主要种类：青年组主要不良反应位列前3位的依次是肝损伤(29.6%)，胃肠反应(22.2%)，血液学异常(18.5%)；中年组位列前3位的依次是肝损伤(23.9%)、胃肠反应(22.5%)、过敏反应(18.3%)；老年组位列前3位的依次是胃肠反应(26.4%)、肝损伤(20.9%)、血液学异常(18.7%)(表2)。

2.不良反应发生频次：189例发生不良反应的患者中，共计发生360例次不良反应；其中青年组27例患者，发生不良反应32例次，平均每例患者发生1.18例次；中年组71例患者，发生不良反应119例次，平均每例患者发生1.68例次；老年组91例患者，发生不良反应209例次；平均每例患者发生2.30例次。对老年组患者与其他两组患者不良反应频次比进行比较，差异有统计学意义(χ2=6.870,P=0.025)(表2)。

表1 631例不同类别肺结核患者药物不良反应发生情况

表2 不同组别结核病患者药物不良反应发生时间分布情况

注 “其他”包括耳毒性、末梢神经炎、精神症状；“频次比”=患者不良反应发生例次/患者例数；表中括号内数值为不良反应发生率(%)

表3 各类不良反应在不同年龄组中的发生频次比较

注表中括号外数值为不同时间段内累计发生的不良反应例数，括号内数值为累计发生率(%)

讨论

我国药物不良反应定义是指合格药物在正常用法用量下，发生的与用药目的无关的或意外的有害反应[7]。排除药物质量问题造成的损伤，有别于药源性疾病(包括药物不良反应和超量、误服、错服等情况下导致机体器官、功能障碍的疾病[8])。抗结核药物与其他药物一样，其治疗作用和不良反应构成了药物作用的两重性，并在一定程度上影响治疗的顺利进行[3]。

本研究结果表明，631例肺结核患者总不良反应发生率为30.0%，高于夏愔愔和詹思延[9]报告的12.62%。不同性别患者药物不良反应发生率男性略高于女性；不同诊断分类患者原发性肺结核患者不良反应发生率略低于血行播散性肺结核患者和继发性肺结核患者；不同治疗分类患者不良反应发生率初治患者略低于复治患者，但是差异均无统计学意义(P值均>0.05)。而不同年龄组间经χ2检验，差异有统计学意义(P<0.05)。

211例老年肺结核患者发生药物不良反应91例，不良反应发生率达42.6%；分别高于中年组患者的31.7%(71/224)，明显高于青年组患者的13.8%(27/196)。而且老年肺结核患者不良反应呈现以下特点：(1)药物不良反应发生频次多：91例出现不良反应的老年患者共发生209例次不良反应，平均每例患者发生2.3例次，高于中年组的1.68(71/119)例次，更高于青年组的1.18(32/27)例次。(2)药物不良反应发生时间早：老年组211例患者出现药物不良反应主要发生在用药后30 d内共81例，占本组发生不良反应患者的89.1%，用药60 d以内共88例，占96.8%，只是极少数患者(3.2%)发生在用药60 d以上，与以往文献报道大致相似[10]。(3)老年肺结核患者不良反应发生位列前3位的主要是胃肠道反应、肝损伤、血液学异常；分别占本组总不良反应患者的26.4%、20.9%、18.7%。

老年患者不良反应发生率高、频次多、出现时间早，可能与以下因素有关：(1)与老年患者免疫功能的紊乱与衰退有关。随着患者年龄增大，机体发生一系列退行性病变，诸如胸腺萎缩、骨髓造血干细胞及外周血免疫细胞数量减少、免疫细胞分化增殖及发挥免疫反应的能力降低，使得免疫细胞间相互调节失衡，导致整个免疫功能的紊乱与衰退[11]。(2)与老年患者的胃肠功能减退有关。由于胃肠功能下降、肠吸收能力降低，更易发生营养不良状况，对抗结核药物的吸收和代谢能力降低，易发生抗结核药物所致的肝损伤；还有可能与肺结核并发乙型肝炎病毒感染时，抗结核药物的肝毒性增加的因素有关[12]。(3)老年人肾脏体积缩小，从而延缓药物的排泄，使半衰期延长，易造成蓄积中毒，也易引起不良反应的发生。(4)药物剂量因素。药物剂量与血药浓度直接相关，更与药物的游离浓度有关，与药物在肝肾、神经等组织内的浓度有关[13]。同一标准治疗方案，相同的剂量，对于中青年患者由于机体耐受性较好，不良反应发生率可能较低；但对于老年患者，由于各系统机能的减退，药物耐受性降低，对药物的敏感性发生变化，致使不良发生率高[14]。如利福平在免疫力低下或特异质者尤其易发生急性淤胆型肝炎；当一次较大剂量使用利福平时，血中药物浓度骤然升高可引起一系列免疫损伤，累及或直接损伤肝、肾、血液等组织或细胞[15-16]。乙胺丁醇与每日用量有关，每日用量越大，不良反应发生率越高[13]。(5)药物本身因素。利福平、吡嗪酰胺的直接刺激作用可引起胃肠道反应；异烟肼与部分老年患者为慢乙酰化类型有关，其代谢产物乙酰肼通过肝细胞内微粒体酶转变成反应介质，与细胞蛋白结合导致肝细胞变性和坏死，引起药物性肝炎；早期视力损伤主要是乙胺丁醇L-异构体的毒性作用[13]。

综上所述，老年肺结核患者药物化疗不良反应发生率高、频次多、发生时间早，临床医生在日常筛查和治疗过程中要引起高度重视。应针对老年人的生理机能特点，提前预防，合理用药；治疗过程中，尤其是在强化期治疗的60 d内，应该尽量缩短复查周期，严密监测血尿常规和肝肾功能等指标变化；一旦发生不良反应，要及时采取各种处理措施；无论何种原因引起不良反应或肝损伤，均应调整药物剂量[17]，必要时更改化疗方案；同时加强对症支持治疗，改善营养不良状况，减少不良反应对患者抗结核药物治疗的影响，全面提高患者的治疗依从性，保证其顺利完成疗程。

[1] 全国第五次结核病流行病学抽样调查技术指导小组，全国第五次结核病流行病学抽样调查办公室.2010年全国第五次结核病流行病学抽样调查报告.中国防痨杂志，2012,34(8)：485-508.

[2] 陈伟，李洋洋，成君,等.我国三个县(区)≥65岁老年人口结核病患病情况的抽样调查分析.中国防痨杂志，2015,37(10)：1061-1066.

[3] 张忠顺，肖和平.上海市肺科医院首次复治肺结核临床调查分析.中国防痨杂志，2010，32(1)：1-5.

[4] 刘晶.抗肺结核药物不良反应发生率的分析.中国医药指南，2014，(9):73.

[5] 中华人民共和国卫生部.肺结核诊断标准(WS288-2008).北京：人民卫生出版社，2008:1-3.

[6] 中华人民共和国卫生部.中华人民共和国卫生行业标准(WS196-2001).北京：中国标准出版社，2004：4-23.

[7] 中华人民共和国卫生部.药品不良反应报告和监测管理办法(卫生部令第81号).2011-05-04.

[8] 屠德华.正确认识和处理抗结核药品的不良反应.中国防痨杂志，2008,30(4)：269-270.

[9] 夏愔愔，詹思延.国内抗结核药物不良反应发生率的综合分析.中华结核和呼吸杂志，2007，30(6)：419-423.

[10] 中华结核和呼吸杂志编委会.抗结核药品引起的副作用综合报告.中华结核和呼吸杂志，1998，21(1)：40-43.

[11] 吴妍，李琦，张宗德.γ-干扰素释放试验对老年肺结核的辅助诊断价值.中国防痨杂志，2016，38(2)：122-128.

[12] 许伟华，车晓文，姚桂芹,等.乙型肝炎病毒合并结核菌感染时的肝功能变化.中华传染病杂志，2002，20(2)：116-117.