99Tc-亚甲基二膦酸盐联合糖皮质激素治疗Graves 眼病的疗效和安全性

2016-04-25陈日秋官常荣

国际眼科杂志 2016年4期

关键词：酸盐眼病皮质激素

陈日秋，官常荣，丁　丽

作者单位：(323000)中国浙江省丽水市人民医院内分泌科

·临床研究·

99Tc-亚甲基二膦酸盐联合糖皮质激素治疗Graves 眼病的疗效和安全性

陈日秋，官常荣，丁丽

作者单位：(323000)中国浙江省丽水市人民医院内分泌科

Safety and efficacy of technetium-99 methylene diphosphate combined with glucocorticoid for Graves ophthalmopathy

Ri-Qiu Chen, Chang-Rong Guan, Li Ding

Department of Endocrinology, Lishui People’s Hospital, Lishui 323000, Zhejiang Province, China

Correspondence to:Ri-Qiu Chen.Department of Endocrinology, Lishui People’s Hospital, Lishui 323000, Zhejiang Province, China. zjlscrq321@126.com

Received：2015-12-30Accepted：2016-03-15

Abstract

•AIM:To evaluate the clinical efficacy and safety of technetium-99 methylene diphosphate (99Tc - MDP) with glucocorticoid therapy for Graves ophthalmopathy.

•METHODS:A total of 96 patients with Graves ophthalmopathy were randomly divided into two groups, The control group assigned to receive methylprednisolone injection pulse therapy and oral prednisone tablets in the intermittent period. The experimental group was given the treatment of99Tc - MDP injection based on therapy of the control group. Then the clinical efficacy and safety of the two therapies were compared.

•RESULTS:The clinical symptoms of the two groups were improved. The efficiency rate of the experimental group was higher than that of the control group, especially on the degree of exophthalmos, and the difference was statistically significant(P<0.05). The activity of Graves ophthalmopathy had been improved in the two groups, with no significant difference(P>0.05). The experimental group did not have serious adverse reactions associated with99Tc-MDP.

•CONCLUSION:There are obvious improvements in patients with Graves ophthalmopathy treated by99Tc - MDP combined with glucocorticoid, especially in the degree of exophthalmus and with less adverse reactions, which deserves promotion.

KEYWORDS:•Graves ophthalmopathy；glucocorticoids；technetium-99 methylene diphosphonat；clinical effect

Citation:Chen RQ, Guan CR, Ding L.Safety and efficacy of technetium-99 methylene diphosphate combined with glucocorticoid for Graves ophthalmopathy.GuojiYankeZazhi(IntEyeSci) 2016;16(4):716-718

摘要

关键词：Graves眼病；糖皮质激素；(99)Tc-亚甲基二膦酸盐；临床效果

引用：陈日秋，官常荣，丁丽.99Tc-亚甲基二膦酸盐联合糖皮质激素治疗Graves 眼病的疗效和安全性.国际眼科杂志2016;16(4):716-718

0引言

Graves眼病(Graves Ophthalmophthy，GO)是当前发病率最高的成人眼眶疾病[1-2]，但关于GO 的具体发病机制仍不明确，也导致了对GO缺乏有效的治疗手段[3]。目前认为，GO是机体免疫系统在自身抗原(甲状腺球蛋白、促甲状腺素受体、G2a 蛋白等)长期刺激下，产生自身抗体—甲状腺刺激性抗体(thyroid stimulating antibody，TsAb)，造成眼眶和其它组织广泛的炎症损害导致，具体过程以细胞免疫应答为主[4-5]。其眼部病症主要表现为眼睑挛缩、眼球突出、眼球活动受限、复视、视神经功能障碍等，眼部外观和功能都受到不同程度的影响[6]，是临床上治疗Graves病中最棘手的问题之一。免疫抑制治疗是目前使用最广的治疗方法，多采用糖皮质激素等治疗。糖皮质激素为目前GO主要的内科治疗方法，贯穿于GO的整个治疗过程[7]，能迅速减轻疼痛、充血、水肿等软组织炎症，并能部分改善突眼及眼肌麻痹和视力，但药物副作用较多。99Tc-亚甲基二膦酸盐(99Tc-methylene diphosphonate，99Tc-MDP)是锝[99Tc]经氯化亚锡还原后，与亚甲基二膦酸形成的络合物，具有清除自由基、调节异常免疫功能的作用。本研究于2010-06/2015-06应用99Tc-MDP联合糖皮质激素治疗Graves眼病，探讨其疗效和安全性，现报告如下。

表1两组患者治疗前一般资料

组别眼数男/女年龄(x±s,岁)病程(x±s,mo)FT3(x±s,pmol/L)FT4(x±s,mol/L)突眼度(眼)轻中重对照组7012/3532.7±11.49.2±1.422.9±4.845.6±10.6392011试验组7414/3534.5±10.28.8±1.923.4±5.643.3±11.4372116 统计值χ2=0.0295t=-0.8160t=1.1702t=-0.4688t=1.0226Z=0.8458P0.86360.41650.24480.64020.30910.3977

1对象和方法

1.1对象本组96例144眼均为住院患者，诊断均符合GO的诊断标准，均有不同程度的突眼、眼胀、异物感、畏光流泪、视物模糊、眼球疼痛、眶周水肿、眼睑充血水肿、球结膜充血水肿、视力下降等。其中男36例54眼，女60例90眼；年龄18～52(平均33.5±10.7)岁。患者用药前均行眼眶CT检查排除球后占位病变，且无严重肝肾功能障碍。根据GO的活动性评价方法[6]，所有病例临床活动性评分均≥4分，均处于活动期。按突眼程度19～20mm、20～23mm、>23mm分别为轻、中、重度，其中轻度为51例76眼，中度为27例41眼，重度为18例27眼。全部患者对糖皮质激素无禁忌证(无高血压、糖尿病、消化性溃疡、精神病、骨质疏松等)。本研究经丽水市人民医院伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。采用随机对照表将研究对象分为两组，分别为对照组和试验组，治疗前两组的年龄、性别、病程、甲状腺功能及突眼程度等差异均无统计学差异(P>0.05，表1)，具有可比性。

1.2方法对照组为47例70眼，甲基强的松龙针500mg，隔日静脉滴注，连用3次，间隙1wk后重复，共3个疗程，间歇期内口服强的松30mg，1次/d，3个疗程结束后从口服强的松30mg/d开始逐渐减量，3mo后停药。试验组为49例74眼，严格按照说明书静脉滴注99Tc-MDP针剂(内含锝0.05μg和亚甲基二磷酸5mg)，1次/d，连续20d为一疗程，每月进行一疗程，治疗共3个疗程，同时接受甲基强的松龙针治疗和强的松的治疗(方案同对照组)。伴有甲状腺功能升高者同时行抗甲状腺药物的治疗。在整个治疗过程中监测有无不良反应以及眼部变化情况。

表2各种甲亢突眼程度患者疗效比较

眼(%)

疗效判定：从治疗开始后3mo进行疗效评价。依据美国甲状腺协会推荐的甲状腺相关性眼病的评分标准，突眼度的评估：(1)显效:眼球突出减轻≥3mm；(2)有效：眼球突出减轻2～3mm；(3)无效：眼球突出减轻小于1mm。GO活动性评估：(1)显效：CAS下降≥3分；(2)有效：CAS降低2分；(3)无效：CAS降低小于2分或CAS分级无变化。

统计学分析：统计软件采用SAS 9.2。统计学方法采用Kruskal-WallisH检验及Wilcoxon秩和检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1总体疗效患者96例144眼经治疗后突眼度均有不同程度的改善，总有效率为92.4%(133/144)，显效率及有效率随着突眼程度加重而减小，差异经Kruskal-WallisH检验有显著统计学意义(H=12.2041，P=0.0005<0.01)，提示突眼程度与疗效呈负相关，即突眼越严重疗效越差(表2)。

2.2对照组和试验组患者疗效的比较平均突眼度：治疗前后对照组分别为20.35±1.67、18.65±0.89mm，试验组分别为20.15±1.60、17.36±0.64mm，试验组突眼度有效率为95.9%(71/74)，对照组为80.0%(56/70)，两组患者突眼度经Wilcoxon秩和检验分析有统计学意义(P<0.05)。但两组患者GO活动性治疗效果无统计学差异(P>0.05，表3)。

2.3不良反应评价治疗过程中，对照组出现轻度高血压3例，血糖升高3例，4例出现上腹部不适反应；试验组出现轻度高血压2例，血糖升高5例，上腹部不适6例，经相应处理后症状好转。另外试验组有3例患者在注射中曾有过注射局部疼痛，减慢速度后好转。所有患者未出现消化道出血、感染等严重不良反应。

3讨论

GO是一种由多因素造成的复杂眼眶疾病，是Graves病最常见也是最重要的一种甲状腺腺外表现，约20%～50%的Graves 病患者会伴发GO[8]，可先于或迟于Graves病发生，大约80%患者二者几乎同时发生[9]。GO的发病机制尚不完全清楚，缺乏针对病因的确实有效的药物，也是长期困扰内分泌科医生和眼科医生的常见病症之一，至今尚无理想统一的治疗方法，主要强调综合管理、选择恰当的治疗方案与正确评估GO患者的活动性和严重程度。

表3两组患者治疗效果的比较

眼

99Tc-MDP是人工微量锝99-Tc与亚甲基二膦酸盐(MDP)的螯合物，其能有效清除体内的自由基，保护人体内超氧化物歧化酶(SOD)活力，使损伤的组织得到恢复，达到调节人体免疫功能的特殊治疗作用[10]。其还可能降低促甲状腺受体抗体、甲状腺滤泡上皮细胞浆成分抗体、甲状腺球蛋白抗体水平，抑制巨噬细胞产生白细胞介素1，防止抗原抗体复合物及炎症产生，从而减少纤维细胞增生和葡萄糖氨基葡聚糖合成，防止眶内胶原聚集、结缔组织增加和眼肌肥厚，减少眶内容物。同时，MDP还通过抑制前列腺素E的产生和释放，抑制免疫复合物的形成，使免疫功能得到改善[11]。由于MDP的免疫调节功能能使球后组织水肿、炎症消退，氨基葡聚糖(GAG)产生减少，眼外肌增厚的程度逐渐减轻，眼睑浮肿逐渐消退，同时糖皮质激素抑制巨噬细胞对抗原的处理，抑制辅助T细胞和B细胞DNA合成，减少抗体和细胞因子生成，促进球后组织水肿的吸收[12]。

本临床研究应用99Tc-MDP与糖皮质激素两者联合治疗Graves 眼病，试验组和对照组在眼病活动性改变方面均取得了较好的效果，尤其在突眼程度改善方面试验组优于对照组，同时与治疗前的患者突眼程度密切相关。本研究方案副作用小，安全性高，治疗效果较好，值得推广应用。

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DOI:10.3980/j.issn.1672-5123.2016.4.32

收稿日期：2015-12-30 修回日期： 2016-03-15

通讯作者：陈日秋.zjlscrq321@126.com

作者简介：陈日秋，毕业于温州医科大学，主任医师，研究方向：甲状腺疾病的诊治。