新型汉防己甲素衍生物的合成及其生物活性

卫　笑， 杨义芳， 赵正保*

(1. 山西医科大学 药学院，山西 太原　030001; 2. 上海医药工业研究院，上海　200040)



·研究论文·

新型汉防己甲素衍生物的合成及其生物活性

卫笑1， 杨义芳2， 赵正保1*

(1. 山西医科大学 药学院，山西 太原030001; 2. 上海医药工业研究院，上海200040)

摘要：以汉防己甲素为原料，经溴代反应制得关键中间体5-溴汉防己甲素(2)； 2与硼酸衍生物经Suzuki反应合成了6个新型的汉防己甲素衍生物(4a～4f)，其结构经1H NMR, (13)C NMR和ESI-MS表征。采用CCK-8法初步考察了4a～4f对人早幼粒白血病细胞(HL60)和人肺癌细胞(A549)的抑制活性；并采用MTT法对活性较好的化合物进行复筛。采用酶联免疫吸附法考察4a～4f对多种受体酪氨酸激酶的抑制活性。结果表明：4b, 4c和4e对HL60和A549有一定的抑制活性;4b和4c对受体酪氨酸激酶FGFR1的抑制活性大于50%。

关键词：汉防己甲素； 合成； 生物活性； 受体酪氨酸激酶

汉防己甲素(1, Tetrandrine )是从防己科植物防己根中提取的双苄基异喹啉类生物碱之一，其药理作用非常广泛，近年来其抗肿瘤方面的作用备受关注[1-4]。以1为先导化合物，对其结构进行修饰，有望合成出生物活性更好的双苄基异喹啉类衍生物。

蛋白质酪氨酸激酶(PTKs )家族在细胞生长、增殖、分化中具有重要作用。正常情况下, 由酪氨酸激酶和酪氨酸磷酸酶拮抗调节以维持平衡。但是，基因突变、基因融合等病理机制均会导致PTKs的持续活化，使细胞调节功能异常，诱发肿瘤[5]。通过阻断酪氨酸激酶破坏肿瘤细胞的信号传递, 从而达到治疗肿瘤的目的，是目前抗肿瘤药物的一个研究热点[6-7]。

Scheme 1

本文以1为原料，经溴代反应制得关键中间体5-溴汉防己甲素(2)； 2与硼酸衍生物经Suzuki反应合成了6个新型的汉防己甲素衍生物(4a～4f， Scheme 1)，其结构经1H NMR,13C NMR和ESI-MS表征。并采用CCK-8法和MTT法对4a～4f的体外生物活性进行筛选；采用酶联免疫吸附法(ELISA)考察了4a～4f对多种蛋白质酪氨酸激酶的抑制作用[8-11]。

1实验部分

1.1仪器与试剂

ZF-I型三用紫外分析仪；AVANCE 600 MHz型和AV-III 400 MHz型超导核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；Agilent 1100SL型离子阱质谱仪；Molecular Device SpectraMax 190型酶标仪；SMART CELL-CO2型培养箱；SW-CJ-2F型超净工作台。

人肺癌细胞株(A549)，人早幼粒白血病细胞株(HL60)， Sigma公司；DMEM/High Glucose培养基，HyClone公司；0.25%胰蛋白酶溶液，Invitrogen公司；蛋白酪氨酸激酶(PTKs)，上海药物研究所；其余所用试剂均为分析纯。

1.2合成

(1) 2的合成

在单颈瓶中依次加入1 3 g(5 mol)，三氟乙酸20 mL和水10 mL，搅拌使其溶解；缓慢注入1.2 mol·L-1溴的乙酸(5 mL)溶液，于冰盐浴中反应4.5 h。加冰水50 mL淬灭反应,用氨水调至碱性后用二氯甲烷(2×200 mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(3×50 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥;减压蒸除部分溶剂，剩余物用乙醚重结晶，再经硅胶柱层析[洗脱剂：V(甲醇) ∶V(乙酸乙酯)=7 ∶3]纯化得白色无定型粉末2 3.1 g,收率94%, m.p.142.3～144.1 ℃;1H NMRδ： 7.34(dd,J=8.2 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.14(dd,J=8.1 Hz, 2.5 Hz, 1H), 6.86(s, 2H), 6.79(dd,J=8.3 Hz, 2.5 Hz, 1H), 6.53(s, 1H), 6.52(s, 1H), 6.30(dd,J=8.3 Hz, 2.1 Hz, 1H), 6.02(s, 1H), 3.93(s, 3H), 3.79(d,J=10.1 Hz, 1H), 3.74(s, 3H), 3.55～3.40(m, 3H), 3.37(s, 3H), 3.26(dd,J=12.5 Hz, 5.6 Hz, 1H), 3.22(s, 3H), 2.98(m, 2H), 2.89(m, 1H), 2.82～2.67(m, 5H), 2.64(s, 3H), 2.49(d,J=8.4 Hz, 1H), 2.29(s, 3H);13C NMRδ： 153.77, 149.37, 148.75, 148.25, 147.85, 147.13, 143.33, 142.83, 135.11, 134.41, 132.65, 130.12, 128.31, 128.26, 128.12, 127.88, 122.83, 121.99, 121.94, 120.34, 116.19, 112.64, 112.22, 111.52, 63.75, 61.59, 60.48, 60.38, 56.12, 55.47, 45.18, 43.69, 42.65, 42.12, 41.44, 37.80, 25.41, 22.69; ESI-MSm/z: 701.47, 703.34{[M+H]+}。

(2) 4a～4f的合成(以4a为例)

在三颈烧瓶中依次加入2 70 mg(0.1 mmol)，甲苯20 mL和水5 mL，搅拌使其溶解；加入1 mol·L-1AcOK 5 mL,于20 ℃超声脱气20 min。抽真空充氮气多次，加入Pd(dppf)Cl222 mg和 4-联苯基苯硼酸(3a)61.6 mg(0.2 mmol)，氮气保护下回流(90 ℃)反应8 h。冷却至室温，加蒸馏水5 mL淬灭反应。过滤，滤液中加入乙酸乙酯30 mL，用饱和食盐水(3×50 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂后经薄层层析[展开剂:V(二氯甲烷) ∶V(甲醇) ∶V(乙酸乙酯) ∶V(石油醚)=15 ∶1 ∶1 ∶1]纯化得5-(4-联苯基)汉防己甲素(4a)。

用类似方法合成4b～4f。

4a: 白色粉末，收率42%， m.p.233.5～234.9 ℃;1H NMRδ： 7.65(d,J= 7.4 Hz, 5H), 7.49～7.34(m, 6H), 7.18～7.15(m, 1H), 6.91(d,J=8.1 Hz, 1H), 6.85(d,J=6.4 Hz, 1H), 6.61(s, 1H), 6.57(s, 1H), 6.35(d,J=7.0 Hz, 1H), 6.08(s, 1H), 3.94(s, 3H), 3.68～3.51(m, 4H), 3.49(s, 3H), 3.48(s, 3H), 3.26(s, 3H), 3.15～2.88(m, 7H), 2.78(s, 3H), 2.62(s, 3H), 2.45(s, 3H);13C NMRδ： 153.99, 149.51, 149.00, 147.61, 147.22, 143.95, 142.14, 140.78, 139.90, 135.21, 133.87, 132.59, 130.43, 130.39, 129.59, 128.81, 128.81, 127.38, 127.35, 127.08, 127.08, 127.01, 126.99, 126.97, 126.94, 126.92, 126.90, 126.87, 126.86, 123.45, 122.19, 122.14, 120.49, 115.65, 112.47, 111.73, 63.93, 60.84, 60.28, 56.11, 55.74, 44.90, 43.26, 41.97, 38.16, 37.10, 31.94, 30.05, 29.71, 22.70; ESI-MSm/z: 775.7{[M+H]+}。

4b: 灰色粉末，收率55.4%， m.p.147.6～148.3 ℃;1H NMRδ: 7.42(d,J=8.2 Hz, 1H), 7.16(d,J=8.3 Hz, 1H), 6.92(d,J=8.1 Hz, 2H), 6.86(dd,J=8.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.74(dd,J=49.7 Hz, 17.9 Hz, 3H), 6.61(s, 1H), 6.55(s, 1H), 6.35(d,J=8.0 Hz, 1H), 6.08(s, 1H), 3.94(s, 3H), 3.93(s, 3H), 3.89(s, 3H), 3.64(d,J=61.0 Hz, 3H), 3.50(m, 4H), 3.46(s, 3H), 3.24(s, 3H), 3.20～3.07(m, 4H), 2.98(dd,J=16.6 Hz, 5.7 Hz, 1H), 2.89～2.81(m, 3H), 2.79(s, 3H), 2.64(m, 2H), 2.47(s, 3H);13C NMRδ: 154.00, 150.14, 149.55, 149.20, 148.78, 148.6, 148.22, 147.78, 143.92, 142.20, 132.56, 130.94, 130.51, 129.80, 128.84, 128.42, 128.22, 128.15, 127.72, 126.71, 123.66, 122.26, 122.20, 120.50, 115.41, 113.25, 113.17, 112.38, 111.77, 110.92, 65.59, 63.79, 60.81, 60.34, 56.09, 56.06, 56.04, 56.02, 55.89, 55.87, 55.77, 44.64, 41.59, 38.16, 29.71, 22.70; ESI-MSm/z: 759.7{[M+H]+}。

4c: 淡黄色粉末，收率59.5%， m.p.184.4～186.3 ℃;1H NMRδ： 7.36(dd,J=8.2 Hz, 1.3 Hz, 1H), 7.33～7.27(m, 1H), 7.15(dd,J=8.1 Hz, 2.1 Hz, 1H), 6.84(m, 5H), 6.72～6.66(m, 1H), 6.58(s, 1H), 6.55(s, 1H), 6.35～6.31(m, 1H), 6.05(s, 1H), 4.57(m, 1H), 3.93(s, 3H), 3.91(d,J= 5.6 Hz, 1H), 3.86(d,J=5.8 Hz, 1H), 3.47(s, 3H), 3.46～3.42(m, 1H), 3.41(s, 3H), 3.38(d,J=7.4 Hz, 1H), 3.30～3.26(m, 1H), 3.24(s, 3H), 3.03～2.96(m, 1H), 2.93～2.88(m, 1H), 2.84～2.73(m, 4H), 2.65(s, 3H), 2.55(dd,J=60.5 Hz, 27.5 Hz, 3H), 2.30(s, 3H), 1.34(d,J=5.9 Hz, 6H);13C NMRδ： 157.69, 154.22, 150.27, 149.57, 149.54, 148.08, 146.62, 144.07, 142.35, 136.85, 132.59, 132.43, 130.64, 129.42, 129.31, 128.08, 125.93, 124.06, 123.26, 122.38, 122.25, 121.93, 120.56, 118.10, 117.33, 115.21, 115.03, 114.03, 112.34, 111.93, 69.86, 63.94, 60.85, 60.85, 60.36, 56.07, 56.07, 55.76, 44.64, 43.76, 41.23, 38.41, 29.68, 23.23, 22.12, 22.06, 22.03; ESI-MSm/z: 757.7{[M+H]+}。

4d: 灰色粉末，收率60.7%， m.p.122.3～123.6 ℃;1H NMRδ： 7.40～7.34 (m, 3H), 7.22～7.18(m, 1H), 7.16(dd,J=7.9 Hz, 2.0 Hz, 2H), 7.12(t,J=7.2 Hz, 2H), 7.06(dd,J=15.6 Hz, 7.9 Hz, 4H), 6.87(d,J=7.8 Hz, 1H), 6.83(dd,J=8.1 Hz, 1.8 Hz, 1H), 6.57(s, 2H), 6.34(d,J=7.9 Hz, 1H), 6.06(s, 1H), 3.93(s, 3H), 3.54(d,J=12.9 Hz, 1H), 3.46(s, 3H), 3.44(s, 3H), 3.40(dd,J=11.7 Hz, 6.4 Hz, 3H), 3.24(s, 3H), 3.04(dd,J=19.2 Hz, 8.3 Hz, 3H), 2.88～2.78(m, 6H), 2.70(s, 3H), 2.65(d,J=14.1 Hz, 1H), 2.35(s, 3H);13C NMRδ： 156.02, 155.24, 152.88, 148.48, 148.41, 147.77, 146.36, 146.30, 142.89, 140.86, 133.27, 132.90, 131.56, 131.28, 130.35, 130.24, 129.90, 129.32, 128.75, 128.75,128.13, 127.82, 126.17, 125.99, 125.78, 124.30, 122.35, 122.08, 121.07, 119.41, 118.06, 118.06,117.35, 114.85, 111.50, 110.54, 64.56, 62.60, 59.73, 59.18, 55.09, 54.66, 43.62, 41.81, 40.92, 40.85, 36.98, 29.54, 23.50, 20.80; ESI-MSm/z: 791.7{[M+H]+}。

4e: 灰色粉末，收率63.6%， m.p.164.7～166.1 ℃;1H NMRδ： 7.38(s, 1H), 7.17(m, 5H), 6.84(dd,J=23.1 Hz, 7.8 Hz, 3H), 6.57(d,J=3.5 Hz, 2H), 6.33(d,J=6.7 Hz, 1H), 6.06(s, 1H), 3.92(s, 3H), 3.51(m, 1H), 3.49(s, 3H), 3.43(s, 6H), 3.40～3.32(m, 2H), 3.24(s, 3H), 3.01(s, 3H), 2.82(m, 4H), 2.70(s, 3H), 2.67～2.57(m, 2H), 2.51(d,J=7.1 Hz, 2H), 2.34(s, 3H), 0.94(d,J=6.6 Hz, 6H);13C NMRδ： 154.10, 149.56, 149.28, 147.92, 146.71, 144.00, 142.29, 140.81, 132.58, 130.64, 130.23, 129.65, 129.55, 129.52, 129.49, 129.13, 129.10, 129.06, 129.03, 128.98, 126.37, 123.85, 123.79, 122.31, 122.17, 122.17, 120.55, 115.34, 112.37, 111.87, 60.76, 60.38, 56.08, 55.73, 45.22, 44.86, 43.59, 41.69, 37.42, 37.09, 32.75, 31.92, 30.24, 30.04, 29.71, 22.71, 22.44, 22.44; ESI-MSm/z: 755.7{[M+H]+}。

4f: 淡黄色粉末，收率48%， m.p.172.1～174 ℃;1H NMRδ： 7.71(s, 1H), 7.53(s, 1H), 7.36(d,J=42.3 Hz, 2H), 7.16(s, 1H), 6.86(d,J=33.4 Hz, 3H), 6.73(d,J=14.0 Hz, 1H), 6.57(d,J=15.2 Hz, 2H), 6.34(s, 1H), 6.07(s, 1H), 4.08(m, 2H), 3.93(s, 3H), 3.83(s, 3H), 3.62(m, 1H), 3.46(s, 6H), 3.42～3.36(m, 1H), 3.25(s, 3H), 3.12～2.80(m, 7H), 2.76(s, 3H), 2.73～2.67(m, 1H), 2.56(m, 2H), 2.42(s, 3H);13C NMRδ： 159.39, 154.06, 149.77, 149.51, 149.12, 147.72, 147.08, 143.97, 142.13, 133.48, 132.58, 132.31, 130.93, 130.47, 130.30, 129.36, 129.20, 128.85, 127.66, 127.53, 126.67, 126.64, 126.34, 123.59, 122.23, 122.16, 120.49, 115.57, 112.43, 111.76, 65.59, 63.90, 60.88, 60.27, 56.10, 55.71, 55.27, 44.74, 43.28, 41.71, 31.93, 30.57, 29.71, 29.37, 22.70; ESI-MSm/z: 729.6{[M+H]+}。

1.3生物活性测定

(1) 细胞培养

将HL60和A549细胞接种于含10%胎牛血清，100 U·mL-1青霉素和100 μg·mL-1链霉素的1640培养液中，于37 ℃在5%CO2培养箱中培养。实验细胞采用对数生长期细胞。

(2) CCK-8法活性初筛

选用对数生长期的贴壁肿瘤细胞，用0.25%胰蛋白酶消化制成单细胞悬液后，将细胞密度调整为5．0×104个/mL，每孔接种细胞悬液100 μL，共96孔，于37 ℃在饱和湿度下含5%CO2的培养箱中培养12 h。每孔加入不同浓度的药物，每组3个复孔，对照组加入相同体积培养基，阳性药物为1，于37 ℃在饱和湿度下含5%CO2的培养箱中培养72 h。终止培养前1 h，每孔加入10 μL CCK-8溶液，混匀，在细胞培养箱继续孵育1 h。于490 nm波长处检测各孔的OD 值，计算细胞存活率(细胞存活率/%=D实验组/D对照组×100%，对照组存活率记为100%)。

(3) MTT法活性复筛

选取浓度为10 μmol·mL-1时对两种肿瘤细胞的抑制率大于50%的化合物，采用MTT法进行复筛。准备方法同1.3(2)。每孔中加入5 mg·mL-1MTT 20 μL，在培养箱中保温3～4 h。每孔加入100 μL 溶解液，继续在培养箱中保温过夜，使生成的甲臢晶体充分溶解。测定570 nm处吸收值D。通过软件计算样品对各肿瘤细胞的IC50。

(4) 对PTK的抑制活性的测定

采用ELISA法，用无K+的PBS酶稀释反应底物Poly(Glu,Tyr)4 ∶1至20 μg·mL-1， 125 μL/孔包被酶标板，置37 ℃反应12～16 h。弃去孔中液体，用T-PBS(含0.1%Tween-20的无K+的PBS， 200 μL/孔)洗板3次，每次5 min。于37 ℃干燥酶标板1～2 h。每孔加入经反应缓冲液(50 mmol·mL-1HEPES pH 7.4, 50 mmol·mL-1MgCl2, 0.5 mmol·mL-1MnCl2, 0.2 mmol·mL-1Na3VO4, 1 mmol·mL-1DTT) 稀释的ATP溶液49 μL，每孔中加入1 μL待测化合物，再加入50 μL用反应缓冲液稀释的c-Met, ALK, FGFR1, RET, EGFR, ErbB2激酶域重组蛋白启动反应，每次实验需设无ATP对照孔两孔。置37 ℃摇床(100 r·min-1)反应1 h。弃去孔中液体，用T-PBS洗板3次。加入抗体PY99稀释液(抗体用含BSA 5 mg·mL-1T-PBS 1∶500稀释)，100 μL/孔，于37 ℃摇床反应0.5 h。弃去孔中液体，T-PBS洗板3次。加入辣根过氧化物酶标记的羊抗鼠二抗稀释液(抗体用含BSA 5 mg·mL-1的T-PBS 1 ∶2 000稀释)，100μL/孔，于37 ℃摇床反应0.5 h。弃去孔中液体，T-PBS洗板3次。加入2 mg·mL-1的OPD显色液100μL/孔[用含有0.03%H2O2的0.1 mmol·mL-1柠檬酸/柠檬酸钠缓冲液(pH 5.4)稀释]，于25 ℃避光反应1～10 min。加入2 mol·mL-1H2SO450 μL/孔中止反应，用酶标仪读数，测定波长为490 nm处样品的OD值。采用酶标仪随机附带软件以四参数法回归求得IC50。抑制率/%=1-(OD化合物-OD无对照孔)/(OD阴性对照-OD无ATP对照)×100%。

2结果与讨论

2.1合成

钯催化的Suzuki反应是构建C-C键化合物的重要反应，其具有底物范围广、反应条件温和以及良好的区域选择性等优点。借助Suzuki反应，科学家们人工合成了水螅毒素以及聚酮类天然产物似蛇霉素[13]。本文先将1的5-位选择性的溴代，再采用Suzuki反应合成了6个新型的汉防己甲素衍生物(4a～4f)。其中，2的合成是本实验的关键步骤。当溴的滴加速度过快时，由于反应过程放热，使体系的温度超过-15 ℃，产生较多杂质。通过调整溴的滴加速度，保持反应温度低于-15 ℃，杂质减少，产率达94%，适合大量制备。Suzuki反应要求严格除氧，氧气的存在会使产率降低，反应全过程在氮气氛下进行。后处理采用了制备薄层色谱法。由于4和2的极性相近，在实验过程中，进行了二次展开，使得4与未反应完的2的Rf值相差较大，得以分离。

2.2生物活性

4a～4f对HL60细胞和A549细胞的抑制活性见表1。由表1可见，4b, 4c和4e有一定的抑制活性。

4a～4f对蛋白质酪氨酸激酶的抑制活性见表2。由表2可见， 4b和4c对受体酪氨酸激酶FGFR1的抑制活性大于50%，且活性较汉防己甲素有一定程度提高。

综上所述，4b和4c不仅对HL60和A549细胞有一定抑制活性且对酪氨酸激酶FGFR1的选择性较高。可以对其继续进行结构修饰，以期发现活性更好的化合物。

表1　4a～4f对HL60细胞和A549细胞的抑制活性

表2　4a～4f对PTKs的抑制率

3结论

合成了6个新型的汉防己甲素衍生物。初步抗肿瘤活性表明:4b, 4c和4e对HL60细胞和A549细胞有一定抑制活性。其中，4b和4c对受体酪氨酸激酶FGFR1的抑制活性较强，可作为潜在药物进一步修饰。

在本文的研究基础上，其他同系列化合物的抗肿瘤活性、构效关系、作用机制等的研究正在进行中，以期获得更多有效的抗肿瘤药物。

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Synthesis of Novel Tetrandrine Derivatives and Their Biological Activities

WEI Xiao1, YANG Yi-fang2, ZHAO Zheng-bao1*

(1.School of Pharmaceutical Science, Shanxi Medical University, Taiyuan 030001, China；2. Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry, Shanghai, 200040, China)

Abstract：Six novel tetrandrine derivatives(4a～4f) were synthesized by Suzuki coupling reaction of boronic acid derivatives and 5-bromotetrandrine， which was obtained by bromination, using tetrandrine as the starting material. The structures were characterized by1H NMR, (13)C NMR and ESI-MS. The inhibition activities of 4a～4f against A549 and HL60 cancer cell lines were investigated by CCK-8 assay. The compounds which had better inhibition activities were secondary screened by MTT assay. The inhibitory activities of 4a～4f against PTKs were tested by ELISA. The results showed that 4b, 4c and 4e exhibited well inhibition activities against the two cancer cell lines. 4b and 4c showed better inhibition activities against FGFR1.

Keywords：Tetrandrine; synthesis; biological activity; PTKs

中图分类号：O621.3; O625.1

文献标志码：A

DOI：10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.03.15405

作者简介：卫笑(1990-)，女，汉族，山西临汾人，硕士研究生，主要从事药物合成研究。 E-mail: xiao_w2562@163.com通信联系人： 赵正保，博士，教授， Tel． 0351-4690242, E-mail: zhengbao_z@163.com

基金项目：国家“重大新药创制”科技重大专项(2009ZX09301-007)

收稿日期：2015-12-16