抗骨质疏松药物开发的发展态势分析

毛开云 王恒哲 杨 露（中国科学院上海生命科学信息中心，上海 200031）



抗骨质疏松药物开发的发展态势分析

毛开云 王恒哲 杨 露
（中国科学院上海生命科学信息中心，上海 200031）

毛开云，硕士，馆员。主要从事生物医药、生物农业、生物制造、生物服务等生物产业各子领域的产业与技术情报研究。

E-mail:kymao@sibs.ac.cn

随着我国人口老龄化的加剧，骨质疏松的发病率逐年增加，髋部及椎体骨折的发病率呈现快速增长趋势，给患者及社会带来极大的痛苦及经济负担。截至2015年12月5日，全球各医药企业和研究机构至少已经针对近175个靶标的567种抗骨质疏松治疗用药进行研发，文章就其中抗骨质疏松药物的主要靶标、开发企业及市场前景等进行了分析。

骨质疏松症（osteoporosis，OP）是一种以骨量低下，骨的微细结构发生损害，导致骨脆性增加，骨折危险性增大为特征的全身性骨病。随着人口老龄化的加剧以及人们生活质量的提高，骨质疏松目前已经成为常见的老年性疾病，在全世界的老年人中发病率已超过25%，尤以亚洲和拉丁美洲发病率最高。如今，中国已进入骨质疏松高发期，年轻患者也在逐年递增，骨质疏松患者日趋年轻化，骨质疏松的研究吸引了医药界关注的目光。下面从技术手段、竞争态势以及市场前景3个角度，对骨质疏松治疗用药的发展现状和趋势进行系统性的分析。

1 骨质疏松治疗用药的主要靶标

骨质疏松的发病机制主要是成骨细胞（OB）和破骨细胞（OC）活性以及耦联机制的破坏与失衡。这两种细胞的分化异常在骨质疏松的发病机理中扮演重要角色，患者成骨细胞分化减少而破骨细胞分化增加，促进两群细胞平衡是研究药物 的主要方法。迄今为止，全球已对至少175个靶标进行了抗骨质疏松药物的开发（表1和表2仅列出部分研究较多的靶标）。目前治疗骨质疏松的药物主要有：①抑制骨吸收的药物，包括雌激素、降钙素、双膦酸盐等；②增加骨形成的药物，包括甲状旁腺激素、氟化物、硼剂。其他辅助药物包括钙剂、活性维生素D等。钙是骨组织矿化的主要元素，充足的钙是防治骨质疏松的关键。

饮食中，长期的钙摄入不足会导致骨量减少，然而过多地摄入钙，会影响磷的吸收，也会导致成骨不良，因此营养治疗是治疗骨质疏松症的基础，也是重要的手段。维生素D在钙磷的吸收中有决定性的作用，其能够增强钙质在肠道中的吸收，促进骨的正常形成和钙化。老年女性的绝经后骨质疏松主要是因为卵巢功能减退，雌激素的释放减少，抑制骨吸收的能力减弱，因此雌激素受体也是常见的抗骨质疏松药物的靶标，临床上可以适当补充外源性雌激素来治疗骨质疏松。应用于临床最常见的抗骨质疏松药物主要是骨吸收抑制剂，通过减少破骨细胞的数量或降低破骨细胞的活性，减慢骨吸收的进程，从而减少骨的继续丢失，产生抗骨质疏松的作用。促骨生成剂则通过增加成骨细胞的数量及活性，促进骨质形成，从而增加骨量或骨的强度，从而产生抗骨质疏松的作用（表1）。

表1　部分抗骨质疏松小分子药物的靶标

与小分子药物相比，目前用于骨质疏松治疗的生物技术药物开发的靶标相对较少，表2所列举的是其中研究相对较多的靶标及其对应药物的最高研发阶段。目前，促骨生成剂、骨吸收抑制剂、钙调节剂等仍是抗骨质疏松生物技术药物开发的重点。值得一提的是，近年来在骨质疏松药物开发中Wnt信号通路在调控成骨细胞分化和骨量调节中的作用逐渐被认识。Wnt蛋白与fzl受体、低密度脂蛋白受体相关蛋白5（LRP-5）结合后，在一些辅助因子的协同作用下，抑制糖原蛋白酶激酶3（GSK3）活性，从而稳定细胞内β-连环蛋白（β-catenin）水平，共同转录Wnt信号，活化成骨细胞的分化基因。β-连环蛋白的积聚亦可促进转录而增加成骨细胞数量和活性，促使骨形成。

表1　部分抗骨质疏松小分子药物的靶标　（续表）

表2　部分抗骨质疏松生物技术药物的靶标

2 骨质疏松治疗用药的开发企业

截至2015年12月5日，全球共有62个骨质疏松治疗用药物在多个国家和地区上市。从已上市药物的技术类型来看，大多数药物属于小分子药物，生物技术药物则相对较为罕见。表3列出了部分已上市的骨质疏松治疗用药物，从开发企业来看，上市药物多由欧美及日本等药企开发，涉及较多的靶标，包括雌激素受体、甲状旁腺激素受体、维生素D等。目前，不少原研企业的很多产品已经转让给其他企业进行开发，且有不少企业针对某一药物正同时进行开发。

在国内，骨质疏松治疗药物开发方面仍处于起步阶段，截至目前，仅有南京恒生制药有限公司开发的伊班膦酸钠（sodium ibandronate）上市，其他企业及高校研发的抗骨质疏松药物多处于药物发现阶段和临床研究阶段（表4）。

表2　部分抗骨质疏松生物技术药物的靶标　（续表）

表3　全球部分已上市的骨质疏松治疗用药及其对应企业

3 骨质疏松治疗用药的市场前景

全世界约有1/3的女性和1/5的男性患有骨质疏松性骨折，平均每3秒就会发生一次骨质疏松性骨折。骨质疏松通常被称为“沉默的杀手”。我国已经成为全球骨质疏松症患者最多的国家，其严重性仅次于心血管疾病。全国性大规模流行病学调查也显示，国内骨质疏松症总患病率为12.4%，老年人患病比例超过50%，其中骨折发生率接近33%。有专家预计，到2020年，我国骨质疏松和低骨量患者人数将增加至2.8亿。未来抗骨质疏松药物发展前景看好。

从已上市的骨质疏松治疗用药物的市场前景来看，狄迪诺塞麦（denosumab）、特立帕肽（teriparatide）、利塞膦酸钠（risedronate sodium）、

雌二醇+乙酸炔诺酮（estradiol + norethisterone acetate）等属于骨质疏松治疗中销售额较为可观的几类药物。特别是安进公司的抗骨质疏松药物狄迪诺塞麦，用于治疗绝经后妇女骨质疏松症，在欧盟还被批准用于雄激素去势治疗的前列腺癌患者骨质疏松。该药物自2010年上市以来，销售额逐年增长，预计到2021年该药物的全球销售额将突破47亿美元（图1）。

表3　全球部分已上市的骨质疏松治疗用药及其对应企业　（续表）

表4　中国企业骨质疏松治疗用药的开发态势

表4　中国企业骨质疏松治疗用药的开发态势　（续表）

图1　部分骨质疏松治疗用药的全球销售额及市场预测

作者简介

doi:10.3969/j.issn.1674-0319.2016.01.008