基因检测产业格局与发展趋势分析及对天津市发展基因检测产业的启示

◎文/杨　煜



基因检测产业格局与发展趋势分析及对天津市发展基因检测产业的启示

◎文/杨煜

摘要：近年来，基因检测产业的快速发展为未来实现精准医疗提供了可能。特别是2015年，美国与我国纷纷将“精准医疗”上升到国家战略，更加激发了社会各界对基因检测产业的关注。本文通过对基因检测产业现状、产业格局及未来发展趋势的分析，总结出目前基因检测产业发展面临的问题，并对我市发展基因检测产业提出了几点建议。

关键词：基因检测；产业格局；趋势；启示

一、基因检测产业发展现状概述

基因检测产业是基于基因组学、生物信息学等科学理论，通过血液、其他体液或细胞对人体基因进行检测与分析，将人类基因数据转化为可为科学研究与医疗诊断提供科学参考的高技术行业。

基因检测产业链包括：上游测序设备与耗材，中游生物信息分析与诊断，下游应用。如图1所示：

（一）上游基因测序仪器与耗材试剂

测序仪器的核心技术被国外行业巨头所垄断，国内的测序仪器基本都是以买断贴牌模式与行业巨头合作，唯一走自主研发途径的是中科旗下的紫鑫药业；检测试剂等耗材因技术门槛较低，国内与国外发展并无太大差别。国外的主要公司是Illumina、Life Tech以及Roche；国内主要公司有华大基因、贝瑞和康、达安基因及从事自主研发紫鑫药业等。

（二）中游基因测序与生物信息分析服务

图1　基因检测产业链结构图

美国是基因测序技术的发祥地，因此拥有较大的领先优势是目前全球最大的测序中心；由于人口基数和不断递增的医疗需求，我国成为全球最大的测序市场。

（三）下游应用

主要体现在临床应用和科研应用两个方面，具体应用机构包括医院、药企、消费者及研究机构。目前，基因检测市场发展最成熟应用是无创产前基因筛查，最有潜力的市场为肿瘤检测和慢性病筛查。国外主要公司有Sequenom，Verinata Health，Ariosa Diagnostics和Natera；国内公司包括华大基因、贝瑞和康、达安基因、诺和致源、安诺优达等。

二、基因检测产业格局与趋势分析

近年来，基因测序产业发展迅猛。2013年基因测序市场规模仅10亿美元，2015年则达到了45亿元，两年增长了近五倍。预计未来还将保持较快增长速度，根据有关数据预测，2015年至2018年复合增长率会达到21.2%。由此可见，基因测序产业是带动精准医疗产业发展的主要动力。

（一）上游仪器与耗材

1.上游仪器领域已形成欧美寡头垄断的格局

根据Genomeweb 2013度年全球测序仪器市场调查显示：二代测序技术主流平台主要分为Illumina、Ion Torrent/Life Technologies（2014年被Thermo Fisher收购）、454 Life Sciences/ Roche、Pacific Biosciences等四大平台。其中2013年，Illumina占据了全球测序仪器市场份额的71%，Life technologies则排名第二得到了16%的市场份额，罗氏和PacBio则以10%和3%分列第三和第四位。前两家测序仪公司的全球市场占有率接近90%。基因测序仪器领域已经形成欧美寡头垄断的格局。

反观国内厂商则主要采取与国外厂商合作，通过授权或买断产品到国内进行贴牌。虽然用的是国外的仪器及技术，但申报CFDA走的是国内的仪器设备通道，申报与审批相对比较快。如贝瑞和康（与Illumina合作生产新型测序仪）、华大基因的BGISEQ1000（基于Complete Genomics的测序平台）、达安基因的DA8600（基于Life Technologies 的Ion Proton测序平台）都是采用这种模式。国内仅有的采用自主研发道路的企业是紫鑫药业，但其本身也不是通过自己的技术实力而是与中科院基因组所合作。紫鑫药业的基因测序仪采用的焦磷酸发光测序技术，类比的是与Roche454类似的基因测序技术，在测序读长中具有一定的优势。

2.在耗材领域国内企业有望占据一席之地

测序试剂、耗材、检测项目的开发，国内企业已经开始有所布局，未来将占有一席之地。国内的测序耗材类供应商华大基因的BGISEQ-100、BGISEQ-1000测序仪以及胎儿染色体非整倍体（T21、T18和T13）检测试剂盒、达安基因基因测序仪和胎儿染色体非整倍体21三体、18三体和13三体检测试剂盒（半导体测序法）、贝瑞和康贝瑞和康的基因测序仪（NextSeq CN500），以及胎儿染色体非整倍体（T13/T18/ T21）检测试剂盒已通过国家食品药品监督管理总局（CFDA）的批准。值得关注的是，与测序仪器较为落后的现状相比，耗材类如试剂与试剂盒无论是技术水平还是获得审批的时间都紧跟国外先进水平。

（二）中游基因测序与生物信息分析

1.中国已成为全球最大基因测序市场

第二代测序技术（二代测序技术（NGS））首先完成商业化进程，产品成熟度较高，特别是Illumina推出HiSeq系列高通量测序仪后，标准化的测序服务已经实现商品化，在市场上也涌现了一批提供测序技术服务的中小企业。根据Illumina公司数据，全球二代测序技术（NGS）（二代基因测序）的应用市场规模预计为200亿美元，其中药品研发和临床应用是增速最快的领域，增速超过15%，肿瘤诊断和个性化用药市场规模预计有120亿美元。我国的基因测序市场空间巨大，仅以无创产前筛查为例，我国每年有2000万怀孕母亲，现在平均每次无创产前基因检测费用约为3500元，随着技术的发展与检测量的提升，以每次检测费用3500元计算，假设50%的渗透率，估测市场容量为2000万人*50%渗透率*3500元/次=350亿元，再加上药品研发和临床、肿瘤诊断与个性化用药的市场份额，预计将占到全球市场容量的40%以上。

2.美国目前是名副其实的全球“测序中心”

由于第二代测序技术的商业化，打破了原有的技术壁垒，国际上除发展比较成熟的产前基因筛查以外，发达国家也逐步开始在肿瘤靶向治疗和慢性病预防两个重要应用领域进行定向测序服务。国内的个人市场尚未培育成熟，目前国内市场主要是面向科研市场和产前基因筛查。由于基因测序产业是新兴市场，国家在标准制定、质量控制、市场监管等方面投入不足，因此在基因测序市场，仅提供一代测序服务的中小企业就有上百家。在二代测序仪器保有量方面，高通量测序平台拥有量美国排全球第一，是名副其实的全球“测序中心”。

国内拥有多个全世界规模最大的基因组研究中心，其中华大基因（BGI）拥有世界上最多的新一代测序仪，产能约占全球的10%-20%，是目前我国提供基因检测服务最齐全的公司。目前，可提供婚前和孕前遗传病基因携带筛查、胚胎植入前筛查、无创产前DNA检测、新生儿疾病检测、个性化用药基因检测、易感基因检测。其他国内主要第三方基因测序机构还有诺禾致源、贝瑞和康、上海美吉、千年基因、安诺优达、爱健生物、达安基因、金城检验、艾德生物以及迪安诊断等。然而，只有华大基因、贝瑞和康、千年基因等少数企业有能力提供基因数据分析咨询服务。

3.生物信息分析是全球基因检测行业共同面临的难题

基因测序所生成的原始数据并不能反映任何有价值的信息，必须通过专业人员进行分析和解读。现今的生物信息分析涉及的基因数据库、云计算算法、数据分析工具以及生物信息专业人才是整个基因测序行业亟待功课的四大难题，主要原因一是来自于数据量的庞大，二是源于数据的复杂性，三是数据的专业化程度高。目前这一市场份额基数较小，蕴含着巨大的市场潜力，全球只有illumina、life、华大基因、贝瑞和康、千年基因等少数测序服务企业有能力提供基因数据分析咨询服务。再加上，我国基因组学和生物信息学等学科实力与世界水平差距并不大，在人才培养方面几乎处于同一起跑线，只要有针对性进行定向人才培养，在基因数据分析和解读领域有可能成为我国保持领先并赶超美国的突破口。要实现赶超，建立基因数据库是首先要迈过的门槛，这也是美国的精准医疗计划中要建立100万人的基因组数据库的重要原因。国内，依托华大基因北方基因库成立的滨海华大基因产业研究院与“天河一号”超算中心进行合作打造云计算平台，以期抢占发展先机。此外，在市场需求的培育、信息存储安全、云计算算法开发、专业人才培养、相关法律法规完善等方面的不足也是限制生物信息分析领域发展的因素。

（三）下游应用

1.应用领域多样且潜力巨大

根据Illumina的测算，基因测序的市场规模有200亿美元左右。其中，肿瘤学120亿美元、生命科学50亿美元（包括生命科学工具、复杂病症，农业基因以及影响因子和宏基因组）、生育和基因健康20亿美元（孕妇和新生儿童的检测，以及基因健康）、其他应用10亿美元。我国目前发展最成熟的应用是生育健康领域的产前基因检测（NIPT），其所拥有的市场容量最大，预计有350亿元，该应用领域还包括胚胎植入前遗传学诊断（PGD）、新生儿单基因遗传病检测。有专家预测，肿瘤的个体化治疗、靶向药物、个人DNA信息咨询等领域也将成为基因检测行业未来较多应用的领域。

2.中美在产前诊断、肿瘤治疗领域展开激烈竞争

由于市场培育需要时间，尚未形成较大的市场价值。仅以产前基因检测领域为例，以国家规定的3500元/次的费用计，按照我国每年2000万左右的新生儿计算，市场规模可达到700亿元人民币。

①美国：无创产前诊断市场已被全面覆盖，肿瘤诊断与治疗受到密切关注

无创产前诊断（NIPT）市场化程度最高，美国的NIPT市场基本已被Sequenom，Verinata Health，Ariosa Diagnostics和Natera公司所覆盖，四家公司均已获得美国病理学家学会（CAP）和临床实验室改进修正案（CLIA）认证。他们在测序策略上略有不同：Sequenom和Verinata Health通过全基因组测序进行检测，Ariosa Diagnostics和Natera通过靶向区域测序。检测时间从8天～15天不等。在支付费用上，各大公司积极寻求与保险公司合作。2014年，Verinata在美国已拿到1.3亿人次的保险合同，而Sequenom也已拿到1.13亿人次的保险合同。美国目前提供肿瘤诊断和治疗、单基因遗传病检测服务的公司非常多，其产品定价也根据测序策略的不同（靶向区域检测/全基因组检测）而各具差异。

各大公司正在抢占癌症诊断与治疗市场。如2015年1月，罗氏公司斥资10.3亿美元入股Foundation Medicine公司，希望结合自身先进的测序技术和Foundation Medicine强大的肿瘤基因诊断技术，开发对实体瘤、血液肿瘤和肉瘤的个性化疗法。2015年4月，Color Genomics公司筹得1500万美元资金，用于乳腺和卵巢癌基因风险测试方面的研究。美国FDA将基因检测技术定义为“医疗设备”，健康相关的基因测序服务不在向消费者开放，须经由健康机构的职业医生处方批准方可进行。为此个别公司已开拓海外市场，与国外公司合作并在当地进行相关技术报批。如23andMe在2013年被FDA要求暂停为新用户提供关于患病风险方面的检测报告，但其可以继续提供测序结果和始祖分析。但2015年4月，23andMe与屈臣氏旗下的SuperDrug联合宣布，在其官网和旗下600多家实体店推出获得科学伦理研究会（Research Ethics Committee）许可的个人基因组检测服务，恢复提供个人健康和家族遗传病方面的信息。

②中国：无创产前诊断市场接近饱和，企业纷纷涉足肿瘤诊断治疗市场

我国无创产前诊断领域，华大基因和贝瑞和康占领主要市场。检测产品从2012年底陆续开始上市，期间经历了CFDA的紧急叫停和陆续批准上市，其所采用的检测技术路线为高通量全基因组测序的方法。价格方面，华大基因对深圳市居民享受政府补贴最低仅需880元，在其他地区2600元，贝瑞和康全国价格为2600元。

在肿瘤诊断医疗领域，博奥医学、华大基因、迪安诊断和达安基因成为首次获批的肿瘤诊断与治疗项目高通量基因测序技术临床试点机构。同时，新开源收购呵尔医疗、三济生物、晶能生物三家公司各100%股权，并募集配套资金。收购完成后，新开源将进入肿瘤早期诊断、分子诊断、基因测序等体外诊断服务领域。北陆药业投资南京世和基因生物技术有限公司，目前正积极协助世和基因尽快取得基因测序试点资格，以快速拓展高通量全景癌症基因检测市场。

三、基因检测产业发展面临的问题

（一）基因组样本量决定疾病预测模型准确性

基因测序产品应用的成熟度取决于对基因组数据解读的精准性，目前在二代测序技术（NGS）测序读长较短的限制下，解读能力主要受限于基于精确疾病分类的基因组数据匮乏。据Ebiotrade调查，69%的被调查人员认为数据的分析解读是影响基因检测产业发展最大的瓶颈。数据有效分析的三要素包括高性能计算平台、专业的分析软件和高质量的大样本数据库。由测序服务公司提供的原始序列文件在经过系统地分析处理前，无法提供任何有效的信息。计算平台用于对测序仪器得出的原始序列文件进行质量剔除、序列匹配等一系列基础分析工作，分析软件和大样本数据库用于遗传解读和咨询。数据分析的有效性将决定下游市场公司的核心竞争力。人体基因组共有23对染色体，包含超过60亿个碱基，而目前仅有3%能从临床给予解释，急需利用数学建模的方法分析基因组上的突变信息与疾病之间的复杂关系。建模过程即建立基因组样本自变量和临床表型数据间的映射关系，为研究某类疾病在基因组上的变异信息，高质量的“专病”基因组对训练模型参数的作用举足轻重。

（二）技术瓶颈决定难以恢复成完整基因组

二代测序技术（NGS）测序读长较短导致部分位点信息缺失。利用二代测序技术（NGS）测序时，待测DNA序列被随机地打断成较短的等长序列片段（< 150bp），并被制作成单片段模板（Fragment Templates）或双片段模板（Mate-Pair or Pair-end Templates）。由于测序过程需多次重复以保证整个基因组序列被多次测序，所以制作好的模板被固定在球形支撑物上，通过Emulsion PCR方法进行扩增，每个碱基平均被覆盖的次数称为测序覆盖深度（Sequencing Coverage Depth）。最后，对上百万个模板进行并行测序。

通过二代测序技术（NGS）得到的短序列无法提供基因组上关于结构变异（SV）、拷贝数变异CNV的具体信息，导致肿瘤诊断与治疗、遗传病风险评估和辅助生殖等领域部分应用受限。分析测序数据时，需要根据序列片段与参照基因组的相似度，将测得序列定位到基因组染色体对应位置。这样带来两个问题：（1）待测基因组与参照基因组来自不同个体，二者基因组存在差异，恢复待测基因组时导致误差；（2）当待测样本发生大范围的碱基突变时，如结构变异（SV）、拷贝数变异CNV等，突变序列片段无法被定为回基因组，而这些信息恰恰对分析疾病与基因组的关系至关重要。

（三）复合型人才极度缺乏

二代测序技术（NGS）测序技术已非常成熟，真正开展测序服务需三类人才：做实验的生物技术（BT）人才，做数据分析的生物信息技术（IT）人才以及涉及医学诊断治疗的遗传咨询人才。目前复合型人才在全球范围都十分缺乏。目前国内生物技术人才基本与行业发展同步；生物信息技术人才所需人数与行业发展需求至少相差10倍，不过年轻一代的生物技术人才在IT领域有很强的学习能力，应该会很快弥补供需差；目前最缺乏遗传咨询人才，因为专业要求既懂基因，更懂临床，未来需要更多有临床经验的人来学习基因。即使在美国，大部分公司也很难同时拥有优秀的生物技术+生物信息技术+遗传咨询人才组合团队。

（四）临床医师缺乏基因组学认知，难以临床指导治疗方案

基因测序应用市场以临床医院为主，临床医师缺乏对基因组学的认知是影响基因测序临床应用的重要瓶颈。基因测序数据非常复杂，大多数医生难以对其进行分析，可能导致医生对于二代测序技术（NGS）等新技术的抵触情绪。并且仅有少数医院拥有二代测序技术（NGS）等测序相关的仪器设备，大部分设备都在基因测序服务公司中，医疗机构也非常慎重地将患者资料交给其他专业人员进行分析。即使在基因测序应用最前沿的美国，临床医师对于基因组数据的临床治疗指导也有诸多不适。未来加强对医师的基因组学知识培训、改变其传统行医观念意识，将在很大程度上改善基因测序技术的临床应用情况。

四、推动天津市发展基因检测产业的几点思考

（一）依托学科优势培育“遗传+信息”的复合型人才

依托南开大学、天津大学、天津医科大学、天津中医药大学等高校在生命科学、医学等学科资源优势，培育“遗传+信息”的复合型人才。通过重点培养遗传学科背景的专业人才学习生物信息学、医学学科人才学习遗传学的途径，加快弥补遗传咨询人才和遗传专业医师的人才短板。深度挖掘中医学科资源优势，探索基因数据分析与中医诊疗结合的个性化诊疗模式，尤其在肿瘤等重大疾病和糖尿病等慢性病预防进行重点攻关，推动具有中国特色的精准医疗模式的发展。

（二）依托华大基因垄断优势进行产业培育

依托华大基因集团的垄断优势进行产业培育。依托深圳华大基因国家基因库北方库的数据资源，根据应用需求反向开发基因检测服务。以科研应用、临床应用以及健康管理等下游应用领域需求出发，反向开发个性化定制的基因检测服务，特别是针对京津冀地区易患病诊疗方向，如肺癌、大肠癌、乳腺癌等重大疾病治疗，心脑血管、糖尿病慢性病预防，先天性聋哑、白化病遗传疾病预防等；依托华大基因集团产业链优势，以“内部裂变+外部吸引”的方式进行产业培育。基因诊断产业是技术难度较高的高技术服务业，对于人才的要求相对较高。一方面可以依托天津华大基因的技术壁垒和在产业中下游雄厚的临床和科研应用基础，鼓励其公司内部科技人员平台上进行创业，实现裂变式发展。另一方面选择自创区、自贸区等开放程度高、创新创业环境突出的区域建设基因检测产业技术研究院、公共技术平台，科技园区、孵化器、众创空间等科技创新平台，完善创新创业环境，吸引国内外一流人才到津创业。

（三）通过政策资金引导进行战略布局

基因诊断产业的快速发展给未来实现精准医疗提供了可能。应加强前瞻性政策设计和战略性资金支持，引导科研机构和企业进行战略布局。一是布局三、四代测序技术。虽然二代基因测序技术（NGS）是目前发展最为成熟的测序技术，但是其测序序列短、难以恢复完整基因组的技术缺点很难保证在较长时间内依然占据行业主流。三、四代技术一旦完成商业化进程可以很快替代二代技术，形成较高的技术壁垒。二是重点布局潜力市场。由于环境污染和亚健康等因素的影响，京津冀地区的肺癌、肠癌等重大疾病和糖尿病、高血压等慢性病的案例与日俱增，特别是肺癌病例每年以百万级数量增长，这给科研和临床应用指明了方向，也是未来发展潜力最大的医疗市场。

责任编辑：冯时

作者简介：杨煜（1982—），天津市科学学研究所。邮编：300011

中图分类号：F062.9

文献标识码：A

文章编号：1006－1255－（2016）03－0013-05