中医药治疗阿尔茨海默病临床研究进展

黎 玮张永全

（1.广西民族医院，广西 南宁 5300003；2.广西中医药大学附属瑞康医院，广西 南宁 530000）

中医药治疗阿尔茨海默病临床研究进展

黎 玮1张永全2

（1.广西民族医院，广西 南宁 5300003；2.广西中医药大学附属瑞康医院，广西 南宁 530000）

阿尔茨海默病（Αlzheimer's disease，ΑD）是以不可逆进行性记忆减退和认知、语言功能障碍为主要临床表现的一种神经系统变性疾病，它的主要发病机制与神经递质紊乱、基因变异、蛋白质异常修复、自由基损伤、神经细胞凋亡、β-淀粉样蛋白（ Αβ） 沉积等有关，而临床上用药种类繁多，疗效均不确定，且副作用大，而中医药作为我国的传统医药，有着独特的诊疗特色，文章就阿尔茨海默病的中医药治疗作综述。

中医；中药；阿尔茨海默病；临床；研究进展

ΑD是一种神经退行性疾病涉及大脑神经元的丢失导致进行性记忆丧失和行为变化，发病人群主要是见于老年人，它的病理学特征包括老年斑形成、神经纤维缠结及中枢胆碱能神经元的大量死亡与丢失。相关研究还表明，它的发病首先是海马回受影响，直接影响病人的短程记忆；进而发展至扣带回前部及皮层的联合区，这些区域受影响后，患者的长程记忆、语言、思维能力将受到影响，而疾病晚期多见于原始运动区、感觉区及视皮层的病变。由此可见，阿尔茨海默病的发病具有渐进性。但是由于目前ΑD的发病机制不明确，而且病人早期症状不典型，诊断方法不统一，所以临床上早期诊断ΑD较为困难，如需确诊需通过脑组织的病理检查。

1 阿尔茨海默病的临床研究进展

1.1 AD的发病率

老年期痴呆是一种全球性的疾病，估计患病人数高达2400万，预计到2040年将成为导致疾病负担的最严重的疾病［1］。ΑD是老年期痴呆的主要类型，占痴呆患者的60%～70%，流行病学调查显示，随着人口的老龄化社会的到来，老年人口的增加，ΑD发病率也呈现逐年上升的趋势［2］。据相关方面不完全统计，到2012年，我国ΑD患者已达到近600万，以此增速，到21世纪中叶，我国的ΑD患者将近2000万［3，4］。

1.2 发病因素

目前大量研究表明，年龄越大，ΑD的发病率会越高，而在男性与女性的对比中，女性的发病率要较男性的高［5］。同时也有研究表明，ΑD的发病还与痴呆家族史、饮酒、吸烟、抑郁、头部外伤和营养等有关［6］。

1.3 AD的发病机理研究

其病理改变主要为大脑皮质萎缩、神经细胞和突触大量丢失，特征性的细胞内神经纤维缠结（neurofibrilary tangle，NFT）、细胞外老年斑（senile plaque，SP）和脑血管淀粉样变。病变区主要分布于海马、杏仁核、皮质等与智力、学习记忆相关的关键部位。阿尔茨海默病发病机理目前尚不清楚，一般认为 ΑD是复杂的异质性疾病，但经过大量研究学者根据ΑD与各种发病因素的研究，大体认为与神经递质紊乱、基因变异［7］、蛋白质异常修复［8-9］、自由基损伤、神经细胞凋亡、β-淀粉样蛋白（Αβ）沉积［10］等有关。也有相关研究［11］表明，ΑD的发病与氧化应激有着密切的关系，如一氧化氮（NO）及一氧化氮合成酶（NOS）等。

1.4 AD的临床特点

本病起病潜隐，患者常不能准确说出何时起病，患者家属亦难发现，多见于60岁以上老人，女性患者发病较男性多，一般病程于头2～4年进展较为缓慢。临床表现的特点主要有：记忆障碍、言语障碍、失认、智力障碍、人格改变、精神症状、进食及行为障碍、灾难反应、夕阳综合征，此外部分患者还可能会出现 Kuver-Bucy，Capgras综合征，出现错认、情感淡漠、抑郁、欣快、焦虑和激惹，神经系统可能有肌张力增高、震颤等锥体外系症状，也可出现伸趾强握、吸吮等原始反射，晚期可见癲痫样发作。

1.5 AD的诊断标准

ΑD的诊断标准自1984年以来，经多次修改，2014年国际工作组（IWG）及美国国家老龄问题研究所——阿尔茨海默病协会对ΑD 诊断标准再次进行了修订（IWG-2）［12］。

1.6 AD临床药物治疗

目前由于阿尔茨海默病发病机制仍不明确，随着研究的进一步发展及观察，临床上所使用药物种类繁多，包括以下［13］：作用于胆碱能系统的药物（主要代表药物：他克林、石杉碱甲）、作用于N-甲基-D-门冬氨酸（NMDΑ）受体的药物（主要代表药物：美金刚胺）、抗氧化性药物（主要代表药物：维生素E、银杏提取物）、抗炎药物（主要代表药物：吲哚美辛）、抑制Αβ蛋白形成的药物（主要代表药物：雌激素）、其它（如神经生长因子、尼莫地平），但由于机制不明确，所使用的药物的效果各不相同，且存在较多的副作用，可能会对患者身体机能带来不良影响。

2 中医研究进展情况

2.1 中医病因病机认识

根据阅读大量文献发现，ΑD在中医理论中并无准确定义，根据相关临床表现，此病当属中医“呆病”范畴，且多以“虚证”为表现，主要症状包括气短乏力、健忘、失眠、夜间盗汗、腰膝酸软、午后潮热、口干渴饮、大便溏烂等症。中医对呆病的认识，最早出现于《黄帝内经》中即有类似记载，如《灵枢·天年》记载的“六十岁，心气始衰、苦忧悲、血气懈惰，故好卧……八十岁，肺气衰，魄离，故言善误矣”；在孙思邈的《千金翼方》亦见相关的描述，他提出“人五十以上阳气始衰，损与日至……忘失前后，兴居怠惰”，进一步指出痴呆最主要的症状表现就是人年龄增大后出现的记忆力减退。古医籍中关于痴呆的专论最早见于《景岳全书》 ，其描述为：“言辞颠倒，举动不经，或多汗，或善愁，其证千奇百怪，无所不至，脉必或弦或数，或大或小，变异不常……但查其形体强壮，饮食不减，别无虚脱等证。”等等。历代医家认为此病与肾虚髓亏、肝气郁滞、痰瘀阻窍等密切相关，但由于病位在脑，脑属奇恒之府，主藏魄，为神明之所在，需要髓养，肾生髓，故中医认为肾与脑的关系最为密切，而肾气的亏虚正是人步入老年后最主要的表现，正如《灵枢.天年》所述：“……五十岁，肝气始衰，肝叶始薄，……六十岁，心气始衰，……七十岁，脾气虚，……八十岁，肺气衰，魄离，故言善误。九十岁，肾气焦，……百岁，五脏皆虚”。这也就正常人在生长发育过程中，随着年龄增长，五脏功能减退并出现虚证，最终影响到肾。中医还认为：肾为先天之本，肾主藏精。《素问·金匮真言论》中记载：“……夫精者身之本也”，这说明精是人维持生命活动的根本源泉，而精气来源于肾，为先天之精，它需要后天的水谷精气不断滋养。精又可生髓，脑为髓海，髓上充于脑，使得脑的功能得到维持，肾虚则髓海不足，脑将会出现功能衰退。在清代程国彭所著《医学心悟》中明确指出了肾虚与人老后出现健忘之间关系；而清代陈士铎在《辨证录》中进一步阐述了老年人出现健忘等智能退化的表现，是肾虚无法滋养大脑所致，治疗上应当滋肾填精，心肾同补。在中医五行理论中，肾属水，水为万物之源，肾脏功能减退，会导致其余五脏功能失调，气机不畅，痰瘀内生，痹阻脑窍，继而 ΑD发病。如《伤寒论》中提到“其人善忘者，必有蓄血”，而在《景岳全书·杂证谟》提到：“凡平素无痰而或以郁结……或以惊恐而渐致痴呆，言辞颠倒，举动不经，……”，这些文献均认识到ΑD的发病与痰瘀、淤血、气机郁结、情志不畅又着密切的联系；而袭廷贤《寿世保元》从另一方面说明心脾两虚、气血亏虚、神机失用是导致呆病发病的原因，应当重视理气健脾、养血补心的治疗。由此可见，脑为人意识、记忆、行为及精神活动的主宰，脑为髓海，而肾主骨生精，所以脑功能是否正常主要取决于肾精之盈亏。人步入老年后，肾气衰竭、肾精亏虚，乃是ΑD的发病的主要原因。

2.2 中医证型分析

中医认为，阿尔茨海默病病因当与心肾不交、脾胃气虚、肝气郁结、气滞血瘀等有关，病机为本虚标实。因患病多为老年人，病位亦多在里。本虚为心肾不交、脾胃气虚；标实多为肝气郁结、气滞血瘀；有医家根据此病发病之病因病机归纳为［14］：（1）肾精衰竭型：年迈肾精匮乏， 不能生髓， 脑髓空虚，出现痴呆兼见眩晕耳鸣，脑鸣耳聋，健忘或记忆力丧失，及行动迟缓或行为不能自控。治宜滋补肝肾，填精补髓。（2）肝肾阴虚型：痴呆兼见视物不清，耳鸣耳聋、腰膝酸软、肢体麻木、夜寐少眠。（3）心脾两盛型：痴呆兼见神志恍惚、纳食减少、面色萎黄等。（4）痰滞血瘀型：痴呆兼见头重如蒙、少食多寐，痰多泛恶，精神抑郁或意识模糊，语无伦次或狂躁不安。本课题主要针对肾精衰竭型病人进行临床观察。

2.3 中医用药研究进展

根据历代医家中药方剂运用，结合现代医学相关理论，大量学者对单味中药及复合中药方剂的药理作用做了大量的动物实验，力图从中发现中药及中药方剂的有效成分及治疗ΑD的作用机理。霍军等［15］方用血府逐瘀汤加减，治以行气活血、化瘀开窍，用治气滞血瘀型；方用补阳还五汤合四君子汤化裁；用通窍活血汤合温胆汤加减，治以补气活血、通络开窍，用于气虚血瘀型；方用归脾汤化裁，治以健脾养心、开窍醒神，用治心脾两虚型；方以通窍活血汤合温胆汤加减，治宜健脾化痰、活血通络，用于痰浊阻络型；方以左归饮合桃红四物汤化裁治以补益肝肾、益脑填髓，用于肝肾阴亏型；方用金匮肾气丸合真武汤化裁，治以温肾运脾、健脑醒神，用于肾阳虚衰型；通过上述辩证施治，均取得不错的效果。王岁福［16］亦运用新加地黄饮子联合阿司匹林肠溶片对30例血管性痴呆患者进行临床观察，发现在服用阿司匹林肠溶片同时，加以服用新加地黄饮子，对血管性痴呆患者有着显著改善作用。亦有大量学者对单味中药及复合中药方剂的药理作用做了大量的动物实验，如：李林等［17］经研究地区发现，中药参乌胶囊、何首乌二苯乙烯苷、淫羊藿苷、山茱萸环烯醚萜苷均对线粒体和突触具有明显的保护作用，可用于 ΑD的早期干预或MCI的治疗。宋琳［18］研究显示地黄引子能改善痴呆大鼠主动、被动回避反应能力及空间探索记忆能力，改善痴呆鼠的学习记忆障碍。可降低痴呆鼠抗氧化酶的活性，抑制过氧化反应，提高清除自由基能力，减少自由基对海马神经元的损伤。Yan等［19］报道给慢性脑血流灌注不足大鼠每天静滴红景天苷 20mg/kg，可改善慢性缺血引起的认知功能障碍。陈骐，张宇燕［20］采用D-半乳糖诱导建立ΑD动物模型，通过远志、石菖蒲药对配伍进行治疗。从结果可见，远志、石菖蒲药对配伍能显著提高阿尔茨海默病模型大鼠脑组织中SOD活力，降低MDΑ和NO含量，减轻氧自由基的产生，加速清除过氧化脂质，从而减轻氧自由基对脑组织的损伤，明显拮抗学习记忆功能障碍，提高阿尔茨海默病模型大鼠的学习获得和记忆功能，从而有效地改善和延缓脑组织衰老。

3 结语

目前我国对阿尔茨海默病的流行病学及治疗方式日益重视。中医作为我国的传统医学，有着自己独特的诊疗体系及思维，随着对中医药治疗 ΑD的研究深入，特别是对有补肾填髓方药的药用机理及抗 ΑD作用的研究，从整体到局部，通过大量的临床观察及动物实验，对补肾填髓方药作用机制进行更深层次揭示，为临床指导用药和开发创新方药治疗提供了客观依据。随着中医药的广泛运用，将可大大降低患者的治疗成本，同时可能降低患者的服用西药所可能带来的不良反应，这预示了中医药治疗ΑD具有广阔前景。

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Clinical research progress of traditional Chinese medicine treatment of alzheimer's disease

Αlzheimer's disease （Αlzheimer 's diseases， ΑD） based on the irreversible progressive memory loss and cognitive dysfunction， language as the main clinical manifestations of a nervous system degenerative disease， its main pathogenesis and neurotransmitter disorders， gene mutation， abnormal protein repair， and free radical damage， nerve cells apoptosis， beta amyloid protein（Α beta） deposition and so on， and clinical medication sort is more， the curative effect is uncertain， and side effects， and as Chinese traditional medicine of traditional Chinese medicine， has a unique diagnostic features， in this paper， the traditional Chinese medicine treatment of Αlzheimer's disease.

Traditional Chinese medicine； traditional Chinese medicine （TCM）； Αlzheimer's disease； clinical； research progress

R259

Α

1008-1151（2016）06-0066-03

2016-05-10

黎玮（1980-），男，广西民族医院主治医师，从事阿尔茨海默病临床研究。