细胞自噬：大隅良典发现了什么

文◎张田勘

2016年10月3日，瑞典卡罗林斯卡学院宣布，2016年诺贝尔生理学或医学奖授予日本东京工业大学名誉教授大隅良典，以表彰他在细胞自噬研究中取得的成就。

此前，大隅良典所带领的研究小组宣布，他们成功探明了细胞自噬的启动机制。该研究对预防和治疗由细胞自噬引发的癌症和神经类疾病有重要意义。

值得注意的是，90年代初在大隅良典发表相关论文时，有关细胞自噬的论文一年总共不过几十篇；但进入21世纪后，相关论文迅速增加，现在已经发展到每年几千篇，细胞自噬已经成为一大研究领域。那么，大隅良典研究的细胞自噬到底是什么呢？与人类的健康又有什么关系呢？

细胞为何要自噬

自噬是细胞内的一种“自食”现象。细胞在新陈代谢过程中会不断产生受损伤的细胞器，如受损的线粒体、蛋白质聚合体等，这就需要细胞清理它们，于是就有了细胞的自噬。通过自噬作用，组织和细胞对自身不断地清理，以保持细胞的稳态平衡。这个有点像用吸尘器清洁卫生，以吸收室内各种脏东西，从而保持室内环境的清洁。

最早研究细胞自噬并提出这一概念的并非大隅良典，而是比利时的科学家杜夫（Christian de Duve）。他在20世纪50年代通过电镜观察细胞的内部情况时，发现了溶酶体——细胞内的一种细胞器，其功能是处理细胞摄入的营养物质并分解较大的颗粒。与此同时，他也发现了自噬现象，并且在1963年溶酶体国际会议上首先提出了“自噬”的概念。因此，他和他的同事、电子显微镜专家克洛德和帕拉迪分享了1974年的诺贝尔生理学或医学奖。

未来有各种可能性

在2016年诺贝尔生理学医学奖新闻发布会后，有记者采访诺贝尔生理学或医学奖委员会主席朱琳·吉拉斯，问到大隅良典的细胞自噬机理有何应用前景。吉拉斯称，“尽管在未来有各种的可能性，但大隅良典的工作实际上是在更为基础的层面让人们理解细胞的工作方式，并不是专注于应用。”

尽管吉拉斯认为细胞自噬主要是揭示细胞的机理，而非专注于应用，但是细胞自噬的应用还是有多方面的前景，因为细胞自噬与许多疾病、衰老和生命现象相关。

在机体感染后，自噬能够消灭外来入侵的细菌和病毒，而且自噬对于胚胎发育和细胞分化也非常关键，细胞还能够利用自噬来消除损伤的蛋白质和细胞器，这种细胞内部的质量控制机制，对于应对老化带来的副作用也发挥着至关重要的作用。

现在，研究人员发现，干扰自噬作用或许与帕金森病、2型糖尿病及其他机体障碍直接相关，自噬基因的突变往往也会引发遗传性疾病的发生，干扰自体吞噬过程既可能治疗癌症，也可能诱发癌症发生。因此，研究人员正在根据自噬的机理和过程进行更为深入的研究，来开发新型靶向作用的自噬疗法，以治疗多种类型的疾病。

在自噬的原理充分揭示后，将会引发更多的医疗和药物变革，造福人类。

细胞自噬与癌症防治

美国芝加哥大学的研究人员最近发现，抑制细胞的自噬过程，能够有效阻断肿瘤细胞迁移和动物肿瘤模型中的乳腺癌转移，因为自噬在肿瘤转移过程中发挥了非常重要的作用。研究人员对患癌小鼠进行研究，敲除了癌细胞中的自噬关键基因Atg5和Atg7，随后在显微镜下观察癌细胞的迁移运动情况，结果发现对照组癌细胞的迁移运动比较活跃，但敲除了自噬关键基因的癌细胞不能移动，它们似乎被卡住了。

这意味着利用这一点可以阻止癌细胞的转移。因为自噬是高度转移性肿瘤细胞运动和侵袭所必须的一个生物学过程。抑制自噬或许是临床上阻断肿瘤转移扩散的一个有效方法。

同时，结合自噬作用也可以让药物（化疗）治癌产生更好的效果。科罗拉多大学癌症中心索伯恩（Andrew Thorburn）等人最近的一项研究显示，肿瘤受到抗癌药物的攻击时，一些较敏感的细胞死亡，但另一些有抵抗力的细胞却存活下来。原因在于这些敏感细胞和抵抗细胞之间存在自噬净化自己的能力不同。

例如，用一种称为IC-50的药物处理癌细胞，50%的癌细胞会死亡，但另外50%的细胞能够存活。为什么有这种差异呢？研究发现，这取决于细胞自噬水平的差异。因为，自噬可以在压力条件下帮助细胞生存。

因此，自噬水平低的癌细胞在接受药物处理时死亡率会更高。但实际上研究人员发现，癌细胞死亡率的高低不仅依赖于细胞的自噬水平，还取决于抗癌药物的作用机制。根据自噬水平的高低将细胞分组，然后用两种激活细胞死亡受体的药物处理细胞。用第一种药物处理时，自噬水平高的细胞死亡率最高；用第二种药物处理时，自噬水平低的细胞死亡率最高。可见，使用的药物不同，自噬的影响相反。也就是说，细胞自噬水平的差异，使得其对不同的药物有不同的敏感性。

研究人员在不同类型的癌细胞中也观察到了类似的差异。这提示，在治疗癌症时，可以根据不同癌细胞自噬的机理和过程配以不同的药物，以取得更好的疗效。

细胞自噬与减肥

细胞自噬当然不只是治疗疾病，它还与生命现象、新陈代谢有关，甚至可以应用到人体减肥，由此不仅可以预防疾病（肥胖是多种疾病的根源之一），还可以延长人的寿命和让人类合理利用资源，尤其是食物。

人体内存在棕色和白色两种脂肪，前者引起肥胖，因为白色脂肪堆积在皮下，负责储存多余热量；但棕色脂肪阻止肥胖，因为棕色脂肪负责分解引发肥胖的白色脂肪，将后者转化为二氧化碳、水和热量，本身不储存热量，所以，棕色脂肪具有减肥功效。

美国加州大学旧金山分校的研究人员最近在《细胞代谢》上发表的论文指出，自噬介导的线粒体清除，是导致棕色脂肪细胞向白色脂肪细胞转变的一个关键调控过程，抑制该过程可以维持棕色脂肪细胞的形态和功能，从而可以让白色脂肪细胞棕色化，找到治疗肥胖或减肥的新方法。

在脂肪细胞中特异性敲除Atg5或Atg12基因，可以抑制自噬，从而能够阻止外部刺激撤除之后棕色脂肪细胞丧失，由此可让后者维持高产热能力，改变人们因饮食诱导的肥胖和胰岛素抵抗。

大隅良典的科研之路

大隅良典的研究之路有几个特点：目标始终如一、学业传承和坚持做自己高兴的事，最终获得不凡成果。

大隅良典是通过研究酵母来研究细胞自噬的。现年71岁的大隅良典研究酵母约40年，这种坚持不是所有人都能做到的，而且酵母也是其他研究人员并不青睐的研究领域。他之所以专注于这一研究课题，是因为他自认有“乖僻精神”，做别人不愿做的事。他说，“我讨厌与人竞争，没人做的领域，我身为先锋，开疆辟土，这样比较快乐。”

大隅良典自小在偏远的海滨城市福冈上学，他是家中4个孩子中最小的一个。在其就读小学时，比他大12岁、在东京念大学的哥哥返家，买了一本有关宇宙、生物以及化学的书籍送给他。这本书对他影响至深，奠定了他日后从事自然科学研究的信念。

大隅良典1967年从东京大学毕业，1972年获得博士学位，1974年被其导师今堀和友推荐，远渡美国，进入诺贝尔医学奖得主杰拉尔德·埃德尔曼研究室，担任博士后研究员。而这个实验室的主攻方向是研究细胞生物学，并且从这个实验室出现了4位细胞生物学方面的诺贝尔奖得主，分别是克劳德(AlbertClaude)、帕拉第(GeorgePalade)和迪夫(Christian de Duve)、冈特·布洛贝尔（GunterBlobe）。

由此，大隅良典继承了埃德尔曼研究室研究细胞生物学的传统，并且确定了自己最终的科研方向。1988年，43岁的大隅良典成为东京大学教养部的助理教授，第一次有了自己的实验室，51岁评上教授。

1977年回到日本后，大隅良典一直孜孜不倦地研究酵母。20世纪90年代，大隅良典在酵母中发现了细胞自噬过程和重要作用，并于1992年在《细胞生物学杂志》发表论文，描述了在营养缺陷的条件下，酵母体内会发生自噬降解胞质中的成分，由此证明自噬对酵母在饥饿的状态下的存活是必需的。

此后，大隅良典继续对酵母为何要自噬进行深入研究。他的课题组让酵母在饥饿的条件下生长，然后筛选看哪些基因是酵母存活所必须的，而且还要在显微镜下观察自噬体是否形成，与酵母液泡是否融合等指标，最后终于筛选到了参与自噬调节的15个关键基因（自噬基因），其中最先发现的一个基因被命名为Atg1。2000年，大隅良典又参与克隆了目前广泛使用的自噬标志物LC3。迄今，研究人员已经发现并克隆了40多个ATG基因。

大隅良典总结自己的科研经验有几条：一是做别人不愿做的事，二是目标始终如一，即使这样的研究很微小，“之所以我的研究能精确地解释自噬现象，是因为我一直致力于酵母研究，并且能在电子显微镜下观察它们。”三是日积月累，涓涓细流终成大河。他说：“我所走的路都是很细很细的，但小小的发现，能造成大漩涡。”

所有这些必然导致一个结果，“花开在做别人不做的事情上”。