TAFRO综合征一例并文献复习

张 冰 朱光荣 沈 群 季建敏 于 慧

南京中医药大学附属江苏省中医院血液科 江苏省南京市 210029

TAFRO综合征一例并文献复习

张 冰 朱光荣 沈 群 季建敏 于 慧

南京中医药大学附属江苏省中医院血液科 江苏省南京市 210029

目的：提高对TAFRO综合征的认识。方法：报道1例TAFRO综合征的临床特征、实验室检查指标、诊治经过及转归，并进行相关文献复习和讨论。结果：女，68岁，因头晕乏力20余年，加重伴胸闷气喘20余天入院。患者有发热、脾脏肿大、双下肢水肿、多浆膜腔积液贫血、血小板减少；骨髓活检病理显示间质网状纤维组织增生显著，淋巴浆细胞聚集。经糖皮质激素及静脉用丙种球蛋白免疫调节治疗、输注红细胞、血小板支持治疗后，患者体温恢复正常、浆膜腔积液吸收、血象恢复良好。结论：TAFRO综合征是一组临床症状的组合，准确诊断有赖于综合临床表现、实验室检查及病理学特征，糖皮质激素治疗为首选治疗，配合积极支持治疗，预后显著改善，临床上需提高对该疾病的认识。

TAFRO综合征；文献复习；血小板

TAFRO综合征是以血小板减少、全身性水肿，发热，网状纤维化和器官肿大为特征的临床症状组合性新型少见疾病[1]。2013年日本国际会议将TAFRO综合征更明确的定义为以一系列症状为特征的全身性炎性疾病[2]。日本曾有数例报道，其他地区罕有报道。现结合我院近期诊治的1例TAFRO综合征并进行相关文献复习。

1 病历资料

患者，女，68岁，因“头晕乏力20余年，加重伴胸闷气喘20余天”于2016年2月19日入院。入院后体温峰值38.9℃，头晕乏力，动辄气喘，心慌，上腹部阵发性疼痛，呈绞痛，有里急后重感，查体示：面色苍白，重度贫血貌，颜面浮肿，皮肤轻度黄染，未见瘀点瘀斑，浅表淋巴结不大，脾脏肋下8cm，右缘达正中线，质韧，边缘光滑，压痛（-），双下肢Ⅱ°凹陷性水肿。血常规：WBC 5×109/L，ANC 4.3*109/ L，HB 26g/L，PLT 29*109/L，Hct 0.092，MCV 94.1f，Ret 13.55%；超敏CRP 36mg/ L；PCT 20.86ng/ml； 生 化 示：TP 54.4g/ L，Alb 28.5g/L，Dbil 9.9umol/L，LDH 343U/L，HBDH 343U/L，Cr91.6umol/L，BUN 14.17mmol/L，Glu 6.74mmol/L，Na 133.1mmol/L，Ca 1.64mmol/L，凝血全套示：PT 16.7s，INR 1.37，APTT 49.7s，Fib2.4g/ L，D-Dimer 0.63mg/L，FDP 5.28ug/ml；Coomb`s试验（+），间接抗人球蛋白试验（+）；甲状腺功能及甲状旁腺素正常，结核抗体谱阴性，ANA抗体谱11项：Jo-1阳性，余阴性，ANA定量正常。胸部CT示：两肺血增多，心影增大，心包积液，右侧少量胸腔积液，左侧叶间少量积液；右中肺部分不张，左下肺气囊；纵膈及两侧肺门多发淋巴结钙化；全腹部增强CT：脾脏明显肿大，门脉高压，胆囊切除术后；双肾小囊肿；直肠及乙状结肠增厚水肿，盆腔渗出。外周血涂片示：中性中幼1%，中性分叶84%，成熟单核3%，成熟淋巴12%，红细胞多形，可见有核红，粒细胞比例增高，偶见中幼粒细胞，血小板小簇可见。骨髓涂片示：粒系活跃低水平，见轻度病态，巨核增生活跃低水平，血小板小簇少见，红系增生减低。骨髓活检病理及免疫组化：三系造血组织增生极度活跃，间质纤维组织增生显著，淋巴浆细胞聚集。治疗上经输注红细胞、血小板支持，补充白蛋白，抗感染，糖皮质激素抑制炎症反应，静脉丙球15g（0.4g/KG）qd×4天封闭抗体等治疗后病情很快得到控制。2月29日血常规：WBC 3.86*109/L，ANC 2.38*109/L，HB 101g/L，PLT 33*109/L，体温正常，下肢水肿消退，患者出院。1个月后门诊随访，患者血象恢复正常。

2 讨论及文献复习

TAFRO综合征是一种最近新描述的临床综合征，属于全身性炎症反应，以免疫异常为特征，最初在日本被当作多中心Castleman病的变异型。Castleman病（CD）是Castleman在1956年首次报道的一种非肿瘤性的淋巴异常增殖的疾病。多中心Castleman病（MCD）为伴随多种损害及系统症状的一个亚型。近来日本学者发现了一种以一群症状为特征，有些病例与MCD相似，但又有不同特点的疾病，被报道为MCD的变异型，又称为Castleman-Kojima病或者TAFRO综合征，以血小板减少（Thrombocytopenia）、全身性水肿（Anasarca），发热（Fever）/骨髓纤维化（myeloFibrosis），网状纤维化（Reticulinfbrosis）/肾功能不全（Renal disfunction）和器官肿大（Organomegaly）为主要特征[1]。故以临床表现英文首字母组合命名。还可能存在包括贫血、免疫紊乱，及少见的多克隆高γ球蛋白血症。患者可以出现淋巴结轻度肿大[2]。女性发病率是男性的4倍，通常发生在中老年人群中，发病年龄介于43至65岁之间，中位发病年龄56岁[2]。

发病机制方面，TAFRO综合征可发生在没有任何自身免疫性疾病或者淋巴增殖异常的患者，可以累及骨髓、腹膜、胸膜、肾脏、肝脏、淋巴结。它是在免疫异常的背景下引发的一个全身性的异常炎症反应。TAFRO的发病机制可能与强烈的细胞因子风暴相关，包括白细胞介素6（IL-6）以及血管内皮生长因子（VEGF）[3]。研究发现，患者血浆和血清的IL6和VEGF明显增高，而腹水等浆膜腔积液中的水平更高。尽管IL-6和VEGF在患者血清和渗出液中水平升高，但这些细胞因子在TAFRO发生发展中的作用仍不明确，有关本病的发病机制有待进一步研究。

治疗方面，标准的治疗方案仍未确定，本病可看作是MCD继发系统性炎症性改变，治疗策略可以借鉴MCD的经验。常规应用糖皮质激素有效率约60%，但疗效是短暂的[2]。应用环孢素的患者中2/3达到完全缓解[1]。

鉴于IL-6在CD发病机制中的作用，抗IL6受体的抗体已经开始使用。此例病人的临床特征与TAFRO综合征非常相似，因此tocilizumab在它的治疗中可能成为有前景的方案之一。

利妥昔单抗在TAFRO综合征中的作用在部分患者中得到肯定。1例患者使用利妥昔单抗375mg/m2每4周1次，治疗4次后获得缓解，16个月后临床症状消失[4]。

本例患者具有典型的TAFRO综合征的所有临床特征，采用了糖皮质激素及大剂量静脉用丙种球蛋白进行免疫调节治疗后患者体温恢复正常、水肿消退、心包积液、胸腹腔积液吸收，血象逐渐恢复。该患者Coombs试验阳性，在TAFRO综合征患者中亦有报道[5]。

TAFRO综合征罕见且新近被认识，将它定义为一个独立的临床疾病仍然有争议。TAFRO综合征应该被看作一个罕见的特殊疾病，还是MCD的一个不典型的亚型，再或是一种已知的自身免疫性疾病没有被认识到的临床表现，仍存在疑问。收集相关病例以及进一步研究可能会解答这些问题，以便对疾病的诊断标准及病理生理特征达成共识，同时也有助于制定更好的治疗策略。

在血液科和肿瘤科医生诊断的血小板减少症中，可能隐藏着TAFRO综合征的病例，它与TTP、EVANS综合征、SLE、原发性骨髓纤维化、重度感染的临床表现相互重叠。通过仔细的临床观察及必要的病理检查将其鉴别出来十分重要。

（通讯作者：朱光荣）

[1]TAKAI K,NIKKUNI K,SHIBUYA H, et al.[Thrombocytopenia with mildbone marrow fibrosis accompanied by fever,pleural effusion,ascites and hepatosplenomegaly][J].Rinsho Ketsueki,2010,51(05):320-325.

[2]KAWABATA H,TAKAI K,KOJIMA M,et al.Castleman-Kojima disease (TAFRO syndrome):a novel systemic inflammatory disease characterized by a constellation of symptoms, namely,thrombocytopenia,ascites (anasarca),microcytic anemia, myelofibrosis, renal dysfunction, and organomegaly:a status report and summary of Fukushima (6 June, 2012) and Nagoya meetings (22 September,2012)[J].J ClinExpHemat op,2013,53(01):57-61.

[3]MASAKI Y,NAKAJIMA A,IWAO H, et al.Japanese variant of multicentriccastleman's disease associated with serositis and thrombocytopenia--a report of two cases:is TAFRO syndrome (Castleman-Kojima disease) a distinct clinicopathological entity?[J].J ClinExpHematop, 2013,53(01):79-85.

[4]JAIN P,VERSTOVSEK S,LOGHAVI S, et al.Durable remission with rituximab in a patient with an unusual variant of Castleman's disease with myelofibrosis-TAFRO syndrome[J].Am J Hematol,2015,90(11):1091-1092.

[5]EDAHIRO Y,ICHIKAWA K,SUNAMI Y,et al.[Autoimmune hemolytic anemia in a patient with TAFRO syndrome][J].RinshoKetsue ki,2015,56(11):2346-2350.

TAFRO syndrome: A Case Report and Literature Review

ZHANG Bing, ZHU Guang-rong, SHEN Qun, JI Jian-min, YU Hui
(Department of Hematology;Affiliated Jiangsu TCM Hospital;NanjingTCM University;Nanjing 210029;CHINA)

Objective To deepen the understanding of clinical manifestation and treatment patients with TAFRO syndrome.Methods The clinical data of a patient were analyzed and related literatures were reviewed. Results A 68-year-old female presented with fever, splemegaly, anasarca. Blood examination showed anemia and thrombocytopenia. Bone marrow biopsy showed a hypercellular marrow with lymphoplasmtoidcellsclustering, and reticulin fibrosis. After adminstering with glucocorticoids, high dose IVIG and best supportive care, the clinical symptoms vanished.Conclusion Symptoms of patients with TAFRO syndrome are variable.The diagnosis relies on history of disaese and pathologic examination. Currently, Glucocorticoids can be used as frontline therapy. Immunosuppresive therapy is a promising method. Cases of TAFRO syndrome should be thoroughly investigated for differentiating other diseases.

TAFRO syndrome Clinical symptoms Immunomodulative therapy Glucocorticoids