奥拉西坦注射液的安全性评价

李 娥 董润璁 田树红 符 健

海南医学院海南省药物安全性评价研究中心 海南省海口市 571101

奥拉西坦注射液的安全性评价

李 娥 董润璁 田树红 符 健

海南医学院海南省药物安全性评价研究中心 海南省海口市 571101

目的：通过试验评价奥拉西坦注射液的安全性，为临床应用提供依据。方法：奥拉西坦注射液用药毒性，本文通过静脉注射血管刺激性和过敏性试验来评价其安全性。结果：奥拉西坦注射液注射不引起血管刺激性，亦不引起过敏反应。结论：实验结果提示奥拉西坦注射液符合静脉注射用药要求。

奥拉西坦注射液；安全性评价；静脉注射

本品为吡拉西坦的类拟物，属促智药。可改善记忆与智能障碍症患者的记忆和学习功能。透过血脑屏障对特异中枢神经道路有刺激作用，提高大脑中ATP/ADP的比值，促大脑中蛋白质和核酸的合成增加。动物研究本品急性毒性低，小鼠灌胃给药10 g/kg，静脉给药2 g/kg和大鼠灌胃10 g/ kg均未动物死亡；未表现致突变、致癌作用及生殖毒性。奥拉西坦注射液经静脉给予健康受试者后，在体内的药代动力学符合二室模型，消除半衰期为3小时左右。奥拉西坦在体内广泛分布，主要以肾脏、肝脏和肺内浓度高。小鼠口服奥拉西坦后，脑内于4小时可达药物的峰浓度。药物与血浆白蛋白的结合率低，很少透过胎盘屏障，主要以原形从肾脏排出。本实验以奥拉西坦注射液为研究对象，考察其制剂安全性，为临床用药提供参考。

1 材料与方法

1.1 药品与试剂

奥拉西坦注射液，规格：5mL：1.0 g，批号：120301，由海南合瑞制药股份有限公司提供；平行对照品，规格：5mL：1.0 g，批号：110903B，由哈尔滨三联药业有限公司。

1.2 动物

新西兰家兔6只，HD豚鼠36只，由广东省医学实验动物中心提供，动物生产许可证号：SCXK（粤）2008-0002。

1.3 方法

1.3.1 奥拉西坦注射液对家兔血管刺激性试验

家兔6只，每日每只兔一侧耳缘静脉滴注奥拉西坦注射液7.0 mg/kg，另一侧滴注等体积的氯化钠注射液，1次/d，连续3 d，每天给药前、后对动物和注射部位进行肉眼观察，末次给药后96 h，处死供试品、平行对照品组各2只家兔，剪取含有血管的耳缘组织，用甲醛固定后进行病理学检查，提供病理照片。余下的家兔继续观察14 d 后处死、剪取耳缘组织，同上，以了解刺激性反应的可逆程度。

1.3.2 奥拉西坦注射液对豚鼠全身主动过敏试验

取豚鼠36只，随机分6组，各组动物隔日每只腹腔注射供试品高剂量组（250 mg/kg）、低剂量（125 mg/kg）、牛白蛋白和氯化钠注射液0.5 mL/只致敏，连续3次。末次致敏后14 d一次静脉给予药物1.0 mL/只进行激发，观察记录静脉注射激发后30 min每只动物的过敏反应症状。

1.3.3 奥拉西坦注射液对豚鼠被动皮肤过敏试验

（1）制备致敏血清。取豚鼠12只，分6组，每组2只。各组剂量、致敏途径和频次均同ASA试验；于第3次致敏14d，将动物心脏采血，离心，分离血清并按组合并，保存备用。

（2）被动皮肤致敏。取豚鼠36只，随机分6组，每组6只。在豚鼠背中线两侧，距脊柱1.5cm处把毛剃光，每侧可剃2点，每点间隔2～3cm。取致敏试验时各组所取的含抗体的血清，用生理盐水稀释不同倍数（1：2、1:4、1:8、1:16）按不同浓度的血清次序，各组皮内注射0.1mL对应组的抗血清于剃毛各点，进行被动致敏。

（3）激发和皮肤蓝斑观察。豚鼠被动致敏24h后，静脉注射于致敏剂量相同的激发抗原加上等量的1%伊文思蓝染料共1.0 mL。激发30 min后，将动物脱臼处死，剪下背部皮肤进行篮斑的测定。

2 结果

2.1 奥拉西坦注射液对家兔血管刺激性试验

给药后状况良好，活动无异常，无躁动不安等现象。末次给药后24h、48 h和72h肉眼观察，可见有1只动物右侧注射部位局部血管出现瘀斑刺激反应，因采用同体左右侧自身对比给药，其给予氯化钠注射液侧耳缘静脉也有同样情况，故可排除药物所引起的瘀斑。病理镜检结果表明，在供试品2只家兔左、右侧各段外耳缘静脉均未见异常情况，平行对照品2只家兔右侧各段外耳缘静脉均未见异常情况，平行对照品4号家兔左侧外耳缘静脉在末次针尖点附近可见血栓机化再通，5号家兔左侧外耳缘静脉在末次针尖点附近可见部分血管内皮细胞下纤维结缔组织增生，而4号和5号家兔左侧外耳缘静脉在距末次针尖点1.3～1.8 cm和2.3～2.8 cm处未见明显病理改变，因此考虑4号和5号家兔左侧外耳缘静脉在末次针尖点附近出现的损伤系由操作引起。试验结果提示，奥拉西坦注射液静脉注射对血管无刺激性。

2.2 奥拉西坦注射液对豚鼠全身主动过敏试验

一般症状观察未见明显异常。供试品、平行对照品、阳性对照药组的动物体重增长与氯化钠组情况相似，其体重净增值与对照组比较无显著性差异（P>0.05），结果见表2。激发给药，各供试品和阴性对照组动物未有任何过敏反应，阴性。阳性对照组用牛白蛋白静脉注射激发后，均立即出现搔鼻、咳嗽、呼吸急促、排尿、排粪、痉挛、喷嚏直至发生死亡等过敏反应症状，致敏率为100%。

2.3 奥拉西坦注射液对豚鼠被动皮肤过敏试验

各组实验动物均未见异常表现。阳性对照组出现明显蓝斑，结果为阳性。

3 结论

本实验表明，奥拉西坦注射液静脉注射给药不会引起溶血现象，对家兔静脉血管给药后无刺激性反应，对豚鼠无过敏性反应，提示奥拉西坦注射液符合静脉注射用药安全性要求。

（通讯作者：符健）

[1]国家食品药品监督管理局.化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则[Z].2005．

[2]陈奇.中药药理研究方法学(第2版) [M].北京:人民卫生出版社,2006．

[3]国家食品药品监督管理局.药物非临床研究质量管理规范[Z].2003．

李娥（1982-），女，海南省海口市人。现为海南医学院海南省药物安全性评价研究中心研究实习员。

符健（1959-），男，教授，博士学位。药理毒理学方向，现为海南省药物安全性评价研究中心主任、海南省药物临床前药理毒理学研究重点实验室主任。