促红细胞生成素的最新研究进展及临床应用

赵海丹 李雪

（哈药集团生物工程有限公司 黑龙江哈尔滨 150025）

促红细胞生成素的最新研究进展及临床应用

赵海丹 李雪

（哈药集团生物工程有限公司 黑龙江哈尔滨 150025）

促红细胞生成素（EPO）是调节红细胞产生的主要细胞因子，EPO具有促进红细胞生成、抗炎反应、增强免疫等多种功效，但EPO作为多功效细胞因子，有多重器官靶向位点，也为广泛临床应用的提供理论支撑。目前，针对EPO的产生及细胞内的信号转导机制也提出了更全新的认知。本文在EPO临床应用广泛性及产生、转导机制上进行概述。

EPO 转导机制 临床应用

促红细胞生成素为一种糖蛋白激素,唾液酸构成其糖基成份。它由肾脏皮质分泌,并且正常分布在人体的血液和各种组织器官当中。分子量约34KD,含有165个氨基酸,自然存在的EPO一般为两种类型,α型和β型,碳水化合物分别占34%和26%［1］,但是二者在生物学抗性、特性等指标中区别不大。但是近年来,美国学者认为,β型EPO要优越于α型EPO。EPO能够刺激红细胞生成,作用于骨髓造血细胞,主要功能起到调节红细胞数量,促进骨髓红系祖细胞的分化和增值。在cDNA被顺利克隆之后,利用基因工程技术使中国仓鼠卵巢细胞（CHO）作为宿主细胞,构建了基因重组细胞CHO-EPO细胞株,并且大量投入生产,广泛应用于医疗领域,肾性和癌性贫血的医疗应用等,质量可控、疗效确切。近些年来,随着对EPO的不断研究进展,也对其功能领域有了新的认识。

1 EPO对红细胞的调节

1.1 EPO的产生

EPO最初被定义为受缺氧调节的造血生长因子［2］,EPO作用于体内的携氧以及供氧机制,但是机理不清晰。最新报告表明,当人体体液中氧含量降低,迫使机体氧气分压下降,会导致肾小管间质四周细胞氧气分压发生改变,呈现下降状态,进而打破胞浆中的氧化还原稳定状态,最终可导致EPO合成增加。Franrey［3］的肝细胞HepG2体外实验也表明,缺氧状态下,胞浆内H2O2的含量会随之下降,EPO表达量增加。在培养基中人为注入外源性H2O2,EPO表达量发生了明显的降低现象。可以得出结论,EPO的表达量受到还原性物质的影响。

1.2 EPO胞内信号转导到机制

EPOR为造血细胞因子受体,并且EPOR的三维结构也已被发现。1990年吉村［4］等证实,EPOR作为受体通过与配体EPO的结合进而形成二聚体而被活化。EPO-EPOR信号转到机制被认为是非常经典理论机制,该理论认为EPO只有绑定相应受体才能激发多条信号通路,而JAK2是EPO下游中唯一且必须激活的因子。JAK2的磷酸化受到EPO/EPOR的影响,当受体结合后,JAK2发生自身磷酸化并且使EPOR的酪氨酸残基磷酸化,SH2区域的不定数目蛋白发生磷酸化现象,聚集至酪氨酸残疾上。EPOR以主动或被动的形式而被活化。激活磷酸化的JAK2需要三种以上的通路。EPO信号转导是以多个通路彼此交叉,而绝非只靠唯一的信号级联,是一个非常复杂而精细的传导体系。

2 EPO的临床应用

EPO在临床上有着广泛的应用,并且以肾脏和癌症肿瘤的贫血性治疗为首。对于癌性贫血患者血清中EPO水平的检测,贫血病人EPO浓度检测,肿瘤病患血清EPO检测,白血病患者血清中EPO的水平检测等均具有临床意义。

2.1 在肾脏疾病中的应用

长期的慢性肾病会导致机体内EPO的含量下降,导致贫血现象的产生,透析患者尤为严重。肾脏分泌EPO绝对或相对不足造成未能有效的刺激骨髓造血而导致的慢性肾衰竭疾病。因此,EPO是治疗肾性贫血等疾病的重要手段之一。许多研究也证明,肾移植后贫血与血清中EPO的水平发生变化有关。肾移植手术后患者的内源性促红细胞生成素分别在术后第四天和术后第二十八天出现高峰值。

2.2 EPO在癌症患者中的应用

EPO不仅在造血系统中施展关键的调节作用,在非造血系统中也有着深远的意义。在肿瘤的侵袭和肿瘤形成的过程中,缺氧作为肿瘤的一大特征,缺氧诱导因子可以促使EPO的释放。利用EPO对化疗期间的癌症患者进行治疗,血红蛋白有明显变化,呈现上升趋势,认为此变化来源于EPO的治疗,并且效果稳定具有耐受性质的特点。在EPO的参与作用下,肿瘤细胞分泌的血管内皮生长因子数量有很明显的增加。

2.3 EPO对心血管系统的作用

据研究表明EPOEPO在心肌供血上进行调节,能够有效的阻断细胞凋亡,在最大程度上降低因氧化性缺血而带来的心肌受损,避免心肌血液供应不足而造成的再灌注损伤,并为临床心脏疾病的治疗开辟了新的思路和方向。

2.4 EPO的其他作用

EPO对神经元起到增生作用；对神经发育系统也有影响,EPO会对从胚胎时期开始的神经体统产生影响,并且伴随着发育而发生功能性的变化；EPO也有保护红细胞膜的作用；并且对女性生殖系统有一定的影响［4］。EPO除了上述作用外,还对其他器官起着保护作用,如骨骼、视网膜等。

3 EPO的展望

综上所述,EPO可介导多条信号转导通路,EPO/EPOR信号转导机制中,使得各信号分子之间交联形成庞大而又复杂的信号通路,从而起到联合作用的效果。其信号转导机制又非常复杂,有深入研究的价值。而EPO作为糖蛋白,从最原始的内分泌激素扩展成为多功能激素,并且通过众多实验研究表明,EPO在许多系统疾病中均有作用靶点,使得EPO在临床上发挥实际应用价值。EPO的众多生理功能以及在不同受体细胞中强大的抗凋亡作用,使其必将在更多领域里发挥更大的作用。

［1］Jellanann w（ed）.Erythropoietin：Molecular Biology and Clinical Use，FP Graham Publishg CO［J］.Johnson City （2003）.

［2］孙忠玲，缺氧诱导因子-1 α及促红细胞生成素在脑缺血耐受大鼠中的表达［D］.青岛大学，2007.

［3］戴毅，红细胞生成素研究新进展［J］，国外医学临床生物化学与检验学分册.2002，23（3）：144-146.

［4］樊华，翟明.红细胞生成素受体和信号传递［J］.日本医学介绍，2000，21（3）：137-138.

Q2

A

1674-2060（2016）03-0230-01