早期宫颈癌患者保留生育功能治疗的最新研究进展

杨雪 王辉

（重庆医科大学附属第一医院 重庆 400016）

早期宫颈癌患者保留生育功能治疗的最新研究进展

杨雪 王辉*

（重庆医科大学附属第一医院 重庆 400016）

早期宫颈癌患者的标准治疗方式为根治性子宫切除术，而对于处于生育年龄的年轻早期宫颈癌患者，如何保留生育功能是重要的临床问题。有强烈生育要求的早期宫颈癌患者保留生育功能的手术方式包括宫颈锥切术、广泛子宫颈切除术、新辅助化疗以及近期报道的光动力学联合宫颈锥切术。本文通过回顾最新文献，对早期宫颈癌患者保留生育功能的治疗方法、临床适应症及预后进行综述。

早期宫颈癌 保留生育功能 预后

宫颈癌是女性中最常见的恶性肿瘤之一,位列全球女性常见癌症第3位,随着人们对宫颈癌认识的提高及宫颈癌筛查的广泛开展,宫颈癌患者发病年龄趋于年轻化,42%的患者发病年龄＜45岁,且大部分患者尚未生育［1］。近年来对如何保留年轻早期宫颈癌患者的生育功能,成为妇科肿瘤学研究的热点和难点。本文通过回顾最新文献,对早期宫颈癌患者保留生育功能的治疗方法、临床适应症及预后进行综述。

1 早期宫颈癌患者保留生育功能治疗的理论基础

Gemer等［2］对530名IA2-IIA期宫颈癌患者进行分析,11%的患者发生宫旁浸润,而对于肿瘤直径≤2 c m、无淋巴脉管间隙浸润（LVSI）、盆腔淋巴结阴性的患者,无一例发生宫旁组织浸润。低危型早期宫颈癌患者,发生宫旁组织浸润的概率＜1%,因此,对这部分患者可选择更为保守的治疗方式。

2 早期宫颈癌患者保留生育功能的治疗方式

2.1 宫颈锥切术

临床上对于IA1期无LVSI的SCC患者,保留生育功能的推荐方式为宫颈锥切,对于IA1期伴有LVSI、IA2及IB1期的早期宫颈癌及宫颈腺癌的患者,行宫颈锥切治疗是否安全仍有争议。Spoozak等［3］对3987例IA期的宫颈癌患者进行分析,无论是AC还是SCC,行宫颈锥切治疗与行RH手术治疗相比,其5年生存率无明显差异。Mameo等［4］对36例IB1期宫颈癌患者行宫颈锥切+盆腔淋巴结清扫术,术后平均随访66个月,仅1例复发。因此,锥切治疗IA-IB1期宫颈癌是安全的,但术后患者的妊娠结局与锥切的形状及宫颈管的剩余长度密切相关,如果圆锥截面直径和锥高分别小于18mm和15mm,那么锥切术后对患者妊娠无影响,如果圆锥截面直径和锥高分别超过18mm和15mm,那么发生早产、胎膜早破率高达25%和15%［5］。

2.2 光动力学治疗+宫颈锥切

光动力学治疗是指以激光、光敏剂和氧的相互作用为基础的一种新的治疗疾病手段。光动力学治疗（PDT）在宫颈癌上皮内瘤变的治疗中取得了很好的临床疗效,能保留宫颈正常组织结构,不影响宫颈的正常生殖功能,因此有学者提出是否可以将光动力学治疗用于早期宫颈癌患者,以减少术后患者妊娠期早产及流产的发生。Choi等［6］首次报道了21例渴望保留生育功能的IA-IIA1期宫颈癌患者在行宫颈锥切术后进行PDT治疗,平均随访52.6个月,仅1例复发。但由于研究样本量较少,PDT治疗的安全性无法得到准确的评估,但其为早期宫颈癌患者保留生育功能的治疗开辟了新视角。

2.3 根治性子宫颈切除术（RT）

自1980年Dargent等率先提出经阴道根治性子宫颈切除术治疗IA2-IB1期宫颈癌以来,RT手术适应症一直备受争议,总结近期研究其手术适应症为：1）渴望保留生育功能；2）年龄小于40岁或45岁；3）患者不存在不孕因素；4）FIGO分期为IA1-IIA1期；5）肿瘤直径≤2cm,间质浸润≤10mm；6）鳞癌、腺癌或腺鳞癌；7）宫颈内口无肿瘤浸润；8）无淋巴结转移。目前对早期宫颈癌患者行RT手术治疗适应症的主要争议有：

1）不孕患者：Plante等［7］对存在不孕病史的早期宫颈癌患者于RT术后行辅

助生殖技术治疗,80%的不孕患者成功受孕。因此,只要患者不存在器质性因素导致的不孕,均可行RT手术治疗。

2）腺癌：腺癌病灶常为多发性,较易发生卵巢转移,术后复发率较高。Mabuchi等［8］对520例早期宫颈腺癌与鳞癌患者行RH术后的对比分析中指出,对于高危组早期宫颈癌患者5年疾病特异性生存率（DSS）鳞癌（80.4%）显著高于腺癌（49.5%）,低危组则差异无统计学意义。因此,中低危组早期宫颈腺癌患者并不是RT手术的禁忌,但高危组腺癌患者应谨慎选择。

3）肿瘤直径＞2cm：多项研究证明,对早期宫颈癌患者行RT手术治疗时,肿瘤直径＞2cm、淋巴结转移、宫旁组织浸润、术后切缘阳性是RT术后复发的高危因素,而肿瘤病理类型、肿瘤病理分级与术后复发率并无显著的统计学相关性［9］。但Lintner等［10］对31例直径＞2cm的IB1及IB2期宫颈癌患者行RT治疗,患者术后五年总体生存率、五年无病生存率与RH相比无统计学差异,因此对肿瘤直径＞2cm的早期宫颈癌患者,在行RT手术治疗时,应进行严格的评估。

2.3.1 经阴道宫颈根治性切除术（VRT）

1980年Dargent等首次提出了VRT手术,该手术是早期宫颈癌患者临床管理的一场改革。手术通过人体的正常生理通道（阴道）进行手术操作,减少了手术对手术部位以外的组织及器官的损伤,但由于操作空间的有限及宫颈暴露困难,导致VRT术中切除的宫旁组织有限,增加了术后复发的风险。Xu等［11］对587例早期宫颈癌患者行VRT及RH手术治疗的mate分析中显示,RT术后患者的复发率、5年无癌生存率、术后死亡率与RH相比无明显差异。自1994年第一篇关于VRT手术治疗的报道以来,目前已有1000多例早期宫颈癌患者行VRT手术治疗, 5年复发率为2%—5%,死亡率3%—8%［12］。因此, VRT是治疗早期宫颈癌安全可行的手术方式。

2.3.2 经腹根治性子宫颈切除术（ART）

ART手术于开腹情况下进行,操作简单,术中手术野暴露较好,宫旁组织切除范围相对较广,且对于阴道宫颈畸形、肿瘤直径偏大、无性生活史的患者,ART较VRT更具优势。ART与VRT 相比术后复发率明显降低（0% vs 9.8%）,特别是在肿瘤直径＞2cm组（0% vs 21.7%）,但ART术后妊娠率较VRT显著下降（8.8% vs 39.5%）［13］,这与术中大量的宫旁组织的切除密切相关,术中应仔细评估切除范围,避免过度的切除宫旁组织。

2.3.3 腹腔镜下根治性子宫颈切除术（LRT）

与ART相比,LRT术中出血来及宫旁组织切除范围明显减少,解决了ART住院时间长、术后伤口并发症多的缺点,且术后病灶残留风险小（LRT vs ART：9.1% vs 37.5%）［14］,但其所有操作均在腹腔镜下进行,手术难度较大,对手术者的临床技能及经验要求更高。

2.3.4 机器人辅助的腹腔镜下根治性子宫颈切除术（RRT）

机器人动作精准,在游离血管及组织、减少组织损伤方面有独特的优势,有利于保持术区正常解剖结构,保留生育功能。术后患者5年无肿瘤生存率及肿瘤特异性生存率可达87.4%和88.7%［15］,但其费用昂贵,目前在国内尚未普遍应用于临床。

RT手术治疗早期宫颈癌患者,5年无癌生存率及总体生存率与RH无差异,但患者术后常合并尿失禁、膀胱功能障碍（VRT 50%, RH 41%,健康人群10%）及双下肢淋巴水肿（VRT 39%,RH 41%,健康人群7%）等并发症,22%的患者术后有长达1年的性功能障碍期,严重影响患者的生活质量［16］。患者术后生育能力的保留率因手术方式的不同而各异（41%—70%）,流产及早产率高是目前急需解决的问题。而术后宫颈峡部狭窄、宫颈管剩余长度过短、逆行性感染导致的绒毛膜羊膜炎及胎膜早破（PROM）是影响RT术后妊娠结局最常见的因素。为减少患者术后妊娠期间早产及流产的发生,Ebisawa［17］等提出RT术后妊娠的妇女均应视为高危妊娠,应该对其进行规范化的管理。

2.4 新辅助化疗（NACT）在保留生育功能手术中的应用价值

由于肿瘤直径＞2cm是早期宫颈癌术后复发的高危因素,因此对于肿瘤直径＞2cm的早期宫颈癌患者在行保留生育功能治疗前行NACT治疗,可消除肿瘤微转移灶、减少阳性淋巴结数目、缩小肿瘤直径,为手术提供可能。Rydzewska等［18］在对NACT+手术与直接手术治疗宫颈癌患者的mate分析中指出,NACT+手术治疗宫颈癌其总体生存率及无进展生存率较单纯手术治疗组明显提高,局部及远处复发率较单纯手术组明显减少。但化疗药物可损伤卵巢,导致卵巢功能早衰（POF）、闭经,从而使患者丧失生育能力。有学者提出,促性腺激素释放激素类似物（GnRH-a）能预防化疗药物对卵巢功能的损伤,能有效的预防POF的发生,使用GnRH-a组91%的患者在化疗后卵巢功能得到保留（对照组41%）［19］,然而对于这一观点部分学者持反对意见,目前尚有争议。

目前临床NACT化疗方案还不规范,国际妇产科联盟（FIGO）推荐应用短期集中式的、大剂量、以顺铂为主要药物的化疗方案,但具体方案及用量并未作出明确的规定。Lissoni等［20］研究证明,顺铂+异环磷酰胺+紫杉醇（ITP）联合化疗较顺铂、异环磷酰胺、紫杉醇的单药化疗有效,与紫杉醇+顺铂（TP）方案比较临床最佳反应率明显升高（43%vs25%）,因此,ITP方案应作为宫颈癌NACT的首选用药方案。

综上所诉,随着全球宫颈癌年轻化趋势的日益明显,社会和医务工作者迎来了新的挑战。近期的研究数据表明对早期低危型宫颈癌患者行保守手术治疗,无论是宫颈锥切,还是根治性宫颈切除术,均为安全有效的治疗方式,但对于中高危组早期宫颈癌患者行保留生育功能的手术治疗,其安全性及可行性仍需大量大样本的临床随机试验进一步进行评估。

［1］ Mojgan K， Azamsadat M， Mitra M， et al.Conservative Treatment in Early Cervical Cancer［J］. Int J Biomed Sci，2013，9（3）.

［2］ Gemer O， Eitan R， Gdalevich M， et al. Can parametrectomy be avoided in early cervical cancer An algorithm for the identification of patients at low risk for parametrial involvement［J］. Eur J Surg Oncol，2013，39：76-80.

［3］ Spoozak L， Lewin SN， Burke WM， et al. Microinvasive adenocarcinoma of the cervix［J］. Am J Obstet Gynecol，2012，206（80）：1-6.

［4］ Maneo A， Sideri M， Scambia G， et al. Simple conization and lymphadenectomy for the conservative treatment of stage IB1 cervical cancer.An Italian experience［J］. Gynecol Oncol 2011；123：557-60.

［5］ Schmeler KM， Frumovitz M， Ramirez PT. Conservative management of early stage cervical cancer：is the role for less radical surgery［J］. Gynecol oncol. 2011，12：321-352.

［6］ Min Chul Choi， Sang Geun Jung， Hyun Park， et al. Fertility preservation by photodynamic therapy combined with conization in young patients with early stage cervical cancer： Apilot study［J］. Photodiagnosis and Photodynamic Therapy，2014，11：420-425.

［7］ Marie Plante. Evolution in Fertility-Preserving Options for Early-Stage Cervical Cancer Radical Trachelectomy， Simple Trachelectomy， Neoadjuvant Chemotherapy［J］. Int J Gynecol Cancer， 2013，23：982-989.

［8］ Seiji M， Mika O， Koji M， et al. Impact of histological subtype on survival of patients with surgically-treated stage IA2-IIB cervical cancer： Adenocarcinoma versus squamous cell carcinoma［J］. Gynecologic Oncology， 2012， 127：114-120.

［9］ Mandy M， Malgorzata L， Christhardt K， et al. Pattern of Cancer Recurrence in 320 Patients After Radical Vaginal Trachelectomy［J］. Int J Gynecol Cancer， 2014，24：130-134.

［10］Lintner B， Saso S， Tarnai L， Novak Z， Palfalvi L， Del Priore G， et al. use of abdominal radical trachelectomy to treat cervical cancer greater than 2cm indiameter［J］. Int J Gynecol Cancer， 2013，23（6）：1065—1070.

［11］ Xu L， Sun FQ， Wang ZH. Radical trachelectomy versus radical hysterectomy for the treatment of early cervical cancer： a systematic review［J］. Acta Obstet Gynecol Scand， 2011，90（11）：1200—1209.

［12］ Speiser D， K hler C， Schneider A， Mangler M. Radical vaginal trachelectomy： a fertility preserving procedure in early cervical cancer in young women［J］. Dtsch Arztebl Int， 2013，110（17）： 289 95.

［13］ DY Cao， JX Yang， XH Wu， YL Chen， et al. Comparisons of vaginal and abdominal radical trachelectomy for early-stage cervical cancer： preliminary results of a multi-center research in China［J］. British Journal of Cancer， 2013， 109：2778—2782.

［14］Ali K， Ioannis B， Nithya R， et al. Laparoscopic Radical Trachelectomy Is an Alternative to Laparotomy With Improved Perioperative Outcomes in Patients With Early-Stage Cervical Cancer［J］.Int J Gynecol Cancer， 2014，24： 135-140.

［15］ Hoogendam JP， Verheijen RHM， Wegner I，et al.Oncological outcome and long-term complications in robot-assisted radical surgery for early stage cervical cancer： an observational cohort study［J］. BJOG， 2014，121：1538-1545.

［16］ Ligita PF， hristian O， Berit JM， et al. Quality of Life，Urogynecological Morbidity， and Lymphedema After Radical Vaginal Trachelectomy for Early-Stage Cervical Cancer［J］. Int J Gynecol Cancer，2015，25（4）：699-706.

［17］ Keiko E ， Mizuki T， Mika F， et al. Obstetric outcomes of patients undergoing total laparoscopic radical trachelectomy for early stage cervical cancer［J］. Gynecologic Oncology， 2013，131：83-86.

［18］Larysa R， Jayne T， Claire L， et al.. Neoadjuvant chemo-therapy plus surgery versus surgery for cervical cancer［J］. Cochrane Database Syst Rev， 2012，12.

［19］ Blumenfeld Z， Katz G，Evron A. ‘An ounce of prevention is worth a pound of cure'： the case for and against GnRH-agonist for fertility preservation［J］. Annals of Oncology， 2014， 25：1719-1728.

［20］ Lissoni AA， Colombo N， Pellegrino A， et al. A phase II，randomized trial of neoadjuvant chemotherapy comparing a three-drug combination of paclitaxel， ifosfamide， and cisplatin（TIP） versus paclitaxel and cisplatin （TP） followed by radical surgery in patients with locally advanced squamous cell cervicla carcinoma： the Snap-02 Italian Collaborative Study［J］. Ann Oncol， 2009，20：660-5.

R71

A

1674-2060（2016）03-0130-02

杨雪，（1989-），女，重庆市，在读研究生，硕士， 研究方向：妇科宫颈癌。

王辉。