蒽环类药物早期所致右心系统形态学改变的研究
2016-04-11裴晓黎程蕾蕾宋飞艳张楚婕史静郭晔舒先红
裴晓黎 程蕾蕾 宋飞艳 张楚婕 史静 郭晔 舒先红
200032上海,复旦大学附属中山医院心脏超声诊断科,上海市心血管病研究所,上海市影像医学研究所(裴晓黎、程蕾蕾、宋飞艳、张楚婕、史静、舒先红);844000新疆喀什地区第二人民医院心内科(裴晓黎);200032上海,复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科(郭晔)
蒽环类药物早期所致右心系统形态学改变的研究
裴晓黎 程蕾蕾 宋飞艳 张楚婕 史静 郭晔 舒先红
200032上海,复旦大学附属中山医院心脏超声诊断科,上海市心血管病研究所,上海市影像医学研究所(裴晓黎、程蕾蕾、宋飞艳、张楚婕、史静、舒先红);844000新疆喀什地区第二人民医院心内科(裴晓黎);200032上海,复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科(郭晔)
目的蒽环类药物(ATC)对左右心功能均有损伤。本研究旨在应用超声心动图综合评价淋巴瘤患者经ATC化疗后右心系统亚临床功能的改变。方法74例采用ATC治疗的淋巴瘤患者分别于化疗前及化疗2、4、6周期后行常规经胸二维超声心动图检查,获得右心房(RA)及右心室(RV)舒张末面积(EDA)、收缩末面积(ESA)和RV舒张末容积(EDV)、收缩末容积(ESV)及RV射血分数(EF);应用组织多普勒显像(TDI)获得三尖瓣环收缩期峰值速度和舒张早、晚期峰值速度;应用二维斑点追踪显像(2DSTE)技术分析右心室游离壁收缩期峰值应变及峰值应变率。结果与化疗前相比,淋巴瘤患者化疗2、4周期后所有参数变化差异均无统计学意义(P>0.05)。化疗6周期后,应用TDI及2DSTE所得的各项参数变化差异仍均无统计学意义(P>0.05);而RAEDA((6.6±1.9)cm2vs(7.7±2.4)cm2)、RAESA((8.8±2.5)cm2vs(10.8±2.8)cm2)、RVEDA((14.1±3.4)cm2vs(16.2±3.7)cm2)、RVESA((7.9±1.9)cm2vs(9.0±2.2)cm2)在化疗6周期后显著增大,其差异均有统计学意义(F=4.574,P=0.004;F=7.515,P=0.000;F=4.955,P=0.002;F=4.228,P=0.006);与此同时,RVEDV((29.8±10.5)ml vs(37.0±12.7)ml)、RVESV((12.7±4.4)ml vs(15.0±5.2)ml)明显增大,RVEF((59.4±5.8)%vs(56.4±5.8)%)显著下降,但仍维持在正常范围内,其差异均有统计学意义(F=5.168,P=0.002;F=2.829,P=0.039;F=3.961,P=0.009)。化疗期间左心室射血分数(LVEF)变化差异无统计学意义(P>0.05)。结论超声心动图可用于早期无创评估ATC所致右心系统亚临床功能损害。ATC致右心系统损伤首先表现为形态学改变;此外,RVEF有望成为评估ATC所致右心功能损伤的有价值指标。
蒽环类药物;淋巴瘤;右心房功能;右心室功能;超声心动描记术
Fund program:National Natural Science Foundation of China(81201095);Excellent Backbone Plan of Zhongshan Hospital,Fudan University(2015ZSYXGG04)
0 引言
蒽环类药物(anthracycline,ATC)显著提高了淋巴瘤患者的长期生存率[1],但其不可逆的剂量累积性心脏毒性限制了其在临床工作中的进一步应用[2]。迄今为止,国内外对ATC所致左心室早期功能损伤及中晚期心血管事件的发生均有研究,但ATC是否同时对右心功能造成影响,以及如何早期发现ATC对右心系统的亚临床损伤目前尚无定论。为此,本研究旨在应用超声心动图无创检测淋巴瘤患者经ATC治疗后右心功能的改变,为临床早期发现高危患者以及时调整治疗方案、预防ATC的不良心血管事件提供参考。
1 资料与方法
1.1 临床资料
选择2013年4月至2015年4月在上海复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科接受ATC治疗的淋巴瘤初诊患者74例,其中男性41例(30~74岁),女性33例(24~69岁),平均年龄(48.9±11.8)岁。所有患者均采用含ATC在内的R-CHOP方案(利妥昔单抗375 mg/m2,环磷酰胺750 mg/m2,多柔比星50mg/m2,长春新碱1.4 mg/m2(最大2 mg/m2),强的松50 mg BID)进行6疗程化疗,且所有患者化疗前均未接受涉及胸腔部位的放疗。排除标准:既往有心肌炎、心肌病、冠心病、心脏瓣膜病、风湿性心脏病及先天性心脏病病史,曾行心脏或心包手术,心律失常,控制欠佳的高血压病、糖尿病,既往有心力衰竭病史,认知功能障碍,无法获得清晰超声影像者等。淋巴瘤患者分别于化疗前、化疗2周期后(累积剂量100 mg/m2)、4周期后(累积剂量200 mg/m2)、6周期后(累积剂量300 mg/m2)行常规超声心动图检查。事先向所有受试者讲明研究目的及方法,遵循知情、同意及自愿的原则,并签署知情同意书(复旦大学附属肿瘤医院伦理审批号为:1212117-6,复旦大学附属中山医院伦理审批号为:2011-117)。
1.2 方法
患者取左侧卧位,连接心电监测,采用Philips iE33多功能超声诊断仪、S5-1探头(探头频率1~5 MHz)(荷兰Philips公司)完成常规经胸二维超声心动图检查并将图像拷贝到光盘后脱机分析。分别于化疗前及化疗2、4、6周期后于心尖四腔心切面测量右心房左右径和上下径、右心室基底段横径和中间段横径、右心房收缩末面积(rightatrialend-systolicarea,RAESA)和舒张末面积(right atrial end-diastolic area,RAEDA)、右心室收缩末面积(right ventricular endsystolic area,RVESA)和舒张末面积(right ventricular end-diastolic area,RVEDA),并计算右心室面积变化率(right ventricular fractional area change,RVFAC);同时测量右心室舒张末容积(right ventricular enddiastolic volume,RVEDV)和收缩末容积(right ventricular end-systolic volume,RVESV)以及右心室射血分数(right ventricular ejection fraction,RVEF)。于心尖四腔心切面行M型超声心动图以测量三尖瓣环收缩期位移(tricuspidannularplanesystolicexcursion,TAPSE),于心尖四腔心切面行脉冲多普勒检测三尖瓣口血流图,并测量三尖瓣舒张早、晚期血流峰值速度E峰、A峰;应用组织多普勒显像(tissue Doppler imaging,TDI)于心尖四腔心切面测量三尖瓣环收缩期峰值速度(Sm)和舒张早期、晚期峰值速度(Em、Am)并计算E/Em比值(三尖瓣血流图E峰值/三尖瓣环组织多普勒Em值);应用二维斑点追踪显像(two-dimensional speckle tracking echocardiography, 2DSTE)采用QLAB软件(版本号10.3.1)(美国Philips Healthcare公司)脱机分析右心室游离壁收缩期峰值应变(right ventricular free wall strain,RVFWS)及右心室游离壁收缩期峰值应变率(right ventricular free wall strain rate,RVFWSr)。所有测值均取6个心动周期平均值,由同一位有经验的医师对所有受试者图像进行分析。
1.3 统计学方法
采用SPSS19.0分析软件,所有计量资料均以均值±标准差(x±s)表示,多组计量资料组间比较采用单因素方差分析,方差分析后的两两比较采用Bonferroni检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 淋巴瘤患者一般情况比较
本研究共纳入80例经ATC治疗后的淋巴瘤患者,其中6例患者由于图像质量欠佳导致不能进行脱机分析而出组。实际入组74例,其中男性41例,女性33例,平均年龄(48.9±11.8)岁,化疗前及不同化疗阶段淋巴瘤患者的一般情况差异均无统计学意义(P>0.05)(表1)。
2.2 超声心动图检查结果比较
2.2.1 常规经胸超声心动图比较
化疗前和化疗2、4、6周期后淋巴瘤患者右心房左右径、上下径,右心室基底段横径、中间段横径,RVFAC、RVEF、TAPSE及三尖瓣血流图参数E峰、A峰的变化差异均无统计学意义(F=0.911、0.598、1.687、1.527、1.523、3.961、1.445、0.666、1.588,P>0.05);与化疗前相比,RAEDA、RAESA、RVEDA、RVESA、RVEDV、RVESV在化疗2、4周期后差异亦均无统计学意义(P>0.05),但在化疗6周期后均显著增大(图1),RVEF明显降低,但仍维持在正常范围,其差异均有统计学意义(F=4.574、7.515、4.955、4.228、5.168、2.829、3.961,P=0.004、0.000、0.002、0.006、0.002、0.039、0.009)。化疗期间左心室射血分数(LVEF)变化差异无统计学意义(P>0.05)。(表2)
表1 淋巴瘤患者化疗前后一般情况的比较(x±s,n=74)
2.2.2 组织多谱勒显像及二维斑点追踪显像结果比较
图1 化疗前与化疗6周期后右心室舒张末面积和收缩末面积变化情况
化疗前及化疗2、4、6周期后淋巴瘤患者TDI参数(Sm、Em、Am、E/Em)及2DSTE参数(RVFWS、RVFWSr)的变化差异均无统计学意义(F=0.564、1.982、0.519、1.194、0.525、1.263,P>0.05)。(表2)
3 讨论与结论
化疗是淋巴瘤患者的首选治疗措施,以ATC为主的R-CHOP化疗方案显著提高了淋巴瘤患者的生存率,据最新报道,约81%的霍奇金淋巴瘤患者和57%的非霍奇金淋巴瘤患者仅通过化疗即可获得治愈,使得霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤患者的5年生存率分别达87.6%和69.0%[1]。然而,ATC不可逆的剂量累积性心肌毒性已成为大多数患者非肿瘤相关性心源性死亡的首要原因[3-4]。因此,早期监测ATC心脏毒性至关重要。
国内外对应用超声心动图检测ATC心脏毒性的研究均有报导,特别是近几年迅猛发展的超声心动图新技术对早期甄别左心室亚临床功能的改变发挥了重要作用[5-7]。然而,由于右心室几何形态不规则,给测量带来一定困难,加之既往临床对右心功能关注较少,因此ATC对右心功能的损害尚缺乏深入研究。心脏磁共振(cardiac magnetic resonance,CMR)显像虽然被认为是评估右心功能的金标准,但因其耗时久、价格昂贵及临床应用有限。相比较而言,超声心动图简单易行,在早期检测ATC心肌毒性方面的价值不可低估。因此,本研究应用常规二维超声心动图及超声新技术TDI和2DSTE综合评价ATC化疗后淋巴瘤患者右心功能的改变。
本研究发现,与化疗前相比较,ATC化疗6周期后淋巴瘤患者RAEDA、RAESA、RVEDA、RVESA、RVEDV及RVESV均明显增大(图1),RVEF虽显著降低,但仍在正常范围内,LVEF亦维持在正常水平。已有动物实验表明,在多柔比星所致的心肌病动物模型中右心房面积明显增大,晚期进一步纤维化[8]。关于ATC所致右心室损伤的分子动物实验亦有报道[9-11],Ylänen等[12]应用CMR显像评估ATC化疗后儿童生存者的心肌毒性,发现约27%的患者出现右心室功能受损。结合本研究结果发现,ATC所致右心系统亚临床损伤同时累及收缩功能和舒张功能,且直至化疗6周期后才呈现显著变化。尽管RVEDV、RVESV、RVEF在6周期后亦呈显著变化,但鉴于二维经胸超声心动图测量右心室容积存在一定的技术局限性,本研究认为右房室面积参数在评估早期右心功能减退方面更具有参考价值。不同化疗阶段,右心房左右径、上下径、右心室基底段横径、中间段横径、RVFAC、TAPSE、E峰、A峰、TDI及2DSTE的各项参数变化差异均无统计学意义(P>0.05)。刘琪等[13]研究发现接受ATC化疗的乳腺癌患者与对照组相比,右房室内径差异亦无统计学意义(P>0.05),与本研究结果类似。这进一步提示测量右房室的面积变化较之内径变化更能客观地反映右心早期形态学改变。Tanindi等[14]的研究发现,与化疗前相比,ATC化疗1、2个疗程后TAPSE均显著下降,其差异均有统计学意义(P<0.05),与本研究结果相悖;但考虑到TAPSE测量角度依赖性大,且易受观察者间差异性影响,因此尚有待进一步验证。TDI可检测局部室壁节段运动。Kocabaş等[15]对72例行阿霉素或柔红霉素化疗1周至1年的儿童患者和正常对照组进行比较,发现ATC累计计量≤120 mg/m2时,其三尖瓣环Em((18.7±2.5)cm/s vs(14.9±5.2)cm/s)显著下降,其差异有统计学意义(P<0.001),而本研究中各项TDI参数在化疗期间均无明显变化,可能与儿童对ATC敏感性较高且剂量累积时间较长有关[16]。虽然国内外多项研究认为2DSTE是敏感检测心肌活动的手段,但本研究中2DSTE参数(RVFWS、RVFWSr)在化疗后直至6周期差异仍无统计学意义(P>0.05)。笔者分析,可能与右心室室壁较薄、肌肉组织含量较少以及本研究入组病例数量不多且仅仅随访至化疗6周期就结束等因素有关。
表2 淋巴瘤患者化疗前后超声心动图参数的比较(x±s,n=74)
总而言之,本研究发现,蒽环类药物(ATC)化疗后尽管左右心室射血分数(EF)维持在正常水平,但右心系统的收缩功能和舒张功能均呈减弱趋势,且就ATC所致亚临床右心功能的影响,形态学改变先于组织多普勒显像(TDI)及二维斑点追踪显像(2DSTE)等新技术的相关参数。因此,超声心动图可早期检测ATC对右心功能造成的隐匿性损伤,临床上对于ATC化疗的患者应进行双心室评估,采取积极措施进一步改善患者预后。然而,本研究尚存在随访时间较短、未进行重复性评估等不足,期待在今后的深入研究中予以弥补。
利益冲突无
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Early subclinical dysfunction of right cardiac system induced by anthracycline manifested as morphological changes
Pei Xiaoli,Cheng Leilei,Song Feiyan,Zhang Chujie,Shi Jing,Guo Ye,Shu Xianhong
Department of Echocardiography,Zhongshan Hospital,Fudan University,Shanghai Institute of Cardiovascular Diseases,Shanghai Institute of Medical Imaging,Shanghai 200032,China(Pei XL,Cheng LL,Song FY,Zhang CJ, Shi J,Shu XH);Department of Cardiology,the Second People's Hospital of Kashgar Prefecture,Kashgar 844000, China(Pei XL);Department of Oncology,Cancer Hospital,Fudan University,Shanghai 200032,China(Guo Y)
Cheng Leilei,Email:cheng.leilei@zs-hospital.sh.cn
ObjectiveBoth right and left ventricular function should be taken into account in the assessment of anthracycline(ATC)-induced cardiotoxicity.The aim of this study was to assess the subclinical dysfunction of right cardiac system in patients with newly diagnosed lymphoma who received ATC treatment by echocardiography.MethodsA total of 74 patients with lymphoma who received ATC treatment were enrolled.Each patient underwent transthoracic echocardiographic examination before chemotherapy as well as after two,four and six cycles of ATC remedy.Right atrial(RA)and right ventricular(RV)end-diastolic area(EDA)and end-systolic area (ESA)were calculated.RV end-diastolic volume(EDV)and end-systolic volume(ESV),as well as RV ejection fraction(EF)were measured simultaneously.Tissue Doppler imaging(TDI)measurements of systolic and early or late diastolic myocardial velocities of RV free wall at tricuspid annuals were also analyzed.Two-dimensional speckle tracking echocardiography(2DSTE)was conducted to evaluate RV free wall strain along with strain rate.Results None of the echocardiographic parameters showed significant alteration after two and four cycles of chemotherapy compared with those at baseline(P>0.05).At the end of the therapy(i.e.after six cycles of ATC treatment),there wasstill no statistical difference on TDI data as well as 2DSTE measurements(P>0.05).An unexpected finding was that the RAEDA((6.6±1.9)cm2vs(7.7±2.4)cm2)and RAESA((8.8±2.5)cm2vs(10.8±2.8)cm2)revealed obvious dilatation after six cures of the regimen compared with those at baseline(P<0.01).Similar morphologic characteristics displayed on the RVEDA((14.1±3.4)cm2vs(16.2±3.7)cm2)and RVESA((7.9±1.9)cm2vs(9.0±2.2)cm2)(P<0.01) simultaneously.Furthermore,RVEDV((29.8±10.5)ml vs(37.0±12.7)ml)and RVESV((12.7±4.4)ml vs(15.0±5.2)ml), as well as RVEF((59.4±5.8)%vs(56.4±5.8)%),in patients with lymphoma presented statistically significant difference between basic state and the level after six cycles of chemotherapy(P<0.01).Meanwhile,no marked change was detected on left ventricular ejection fraction(LVEF)throughout the follow-up period(P>0.05).Conclusions Echocardiography can be used easily and noninvasively to assess right cardiac system subclinical dysfunction.ATC-induced cardiotoxicity of right cardiac system is firstly manifested as morphological changes than the measurements with novel echocardiographic techniques.In addition,RVEF expresses as a valuable parameter for assessing subtle RV impaired performance in patients with lymphoma received ATC therapy.
Anthracycline;Lymphoma;Rightatrialfunction;Rightventricularfunction; Echocardiography
程蕾蕾,Email:cheng.leilei@zs-hospital.sh.cn
10.3760/cma.j.issn.1673-4181.2016.03.006
国家自然科学基金(81201095);复旦大学附属中山医院人才培养计划(2015ZSYXGG04)
2016-02-10)