系统性硬化症并发恶性肿瘤的临床特点

赵　令，曾小峰，张奉春，徐　东

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科 风湿免疫病学教育部重点实验室， 北京 100730)

ChinJAllergyClinImmunol，2016，10(3)：238- 241

系统性硬化症是一种免疫介导的多系统疾病。微血管损伤，循环中自身抗体形成和成纤维细胞活化导致皮肤和内脏器官的纤维化是其主要的特征。系统性硬化症患者死亡风险增加，其死亡原因除了最常见的肺动脉高压和肺间质病变外，13%的患者死于恶性肿瘤，尤其是肺癌[1]。为了进一步了解系统性硬化症和恶性肿瘤的关系，本研究对北京协和医院住院治疗的系统性硬化症并发恶性肿瘤的患者进行了分析，以加强对系统性硬化症并发恶性肿瘤的认识。

资料与方法

一般资料

1992年2月至2015年2月在北京协和医院住院的系统性硬化症患者共990例，其中并发恶性肿瘤的患者共39例，发病率为3.9%。系统性硬化症均符合美国风湿病学会1980年制定的系统性硬化症分类标准[2]。其中局限性皮肤系统性硬化症指皮肤增厚局限于肘(膝)关节的远端肢体，但可累及面部，颈部。弥漫性皮肤系统性硬化症除面部、肢体远端皮肤增厚外，还可累及肢体近端和躯干皮肤。恶性肿瘤均由组织病理学诊断。根据肿瘤诊断和系统性硬化症发病(第一个非雷诺症状出现)的时间先后，分为：(1)肿瘤先行发病：肿瘤诊断在系统性硬化症发病前>6个月；(2)肿瘤随后发病：肿瘤诊断在系统性硬化症发病后>6个月；(3)同时发病：肿瘤诊断在系统性硬化症发病的前后6个月内[3]。

方法

收集系统性硬化症伴发恶性肿瘤患者的临床表现、实验室检查、影像学检查、病理学检查及治疗情况，并进行分析。

结　　果

39例系统性硬化症患者中女性33例，男性6例。系统性硬化症的发病年龄(40.6±11.4)岁。其中局限性皮肤系统性硬化症7例，弥漫性皮肤系统性硬化症32例，肿瘤确诊时的年龄(49.9±13.4)岁(表1)。

系统性硬化症与肿瘤之间的发病时间

肿瘤先行发生3例(早14年1例，早3年1例，早1年1例，均为女性)，同时发生6例(女性5例，男性1例)，肿瘤后续发生30例[晚1～5年6例，晚6～10年9例，晚10年以上15例，平均(12.6±8.0)年，其中男性5例，女性25例]。肿瘤确诊前有相关症状28例，出现症状到确诊时间7 d至2年不等。

表1　系统性硬化症并发肿瘤的特点Table 1　Characteristic of systemic sclerosis with malignant tumor

肿瘤类型

39例系统性硬化症患者并发恶性肿瘤17种，其中以呼吸系统(肺癌9例，喉癌1例，鼻咽癌1例)和生殖系统(乳腺癌4例，子宫内膜癌2例，宫颈癌2例，卵巢癌1例)肿瘤最为常见，其次为血液系统(白血病4例、淋巴瘤1例)，泌尿系统(肾癌4例，前列腺癌1例)，消化系统(舌癌1例，肠癌2例，肝癌1例)，内分泌系统(甲状腺癌3例，胸腺癌1例)、转移性鳞癌1例。9例肺癌患者腺癌5例，鳞癌3例，小细胞癌1例(表1)。

药物应用情况

39例患者中有31例使用过中等剂量的糖皮质激素。24例患者曾应用免疫抑制剂，17例应用环磷酰胺，其中12例肿瘤晚于系统性硬化症发病，应用环磷酰胺时间从1周到2年不等，累积剂量为0.4～16 g。口服硫唑嘌呤5例，雷公藤多甙6例，甲氨蝶呤6例，来氟米特3例，羟氯喹3例，青霉胺3例，吗替麦考酚酯2例，环孢素1例。

系统性硬化症并发肿瘤患者的临床特点

39例系统性硬化症患者肺间质病变22例，肺动脉高压8例,心包积液8例,胃肠道反流14例，蛋白尿5例，血液系统受累12例，并发肌炎5例；抗拓朴异构酶 Ⅰ 阳性7例，该7例患者肿瘤均晚于系统性硬化症发病。

9例肺癌患者均为女性，无吸烟史，其中7例患者有间质性肺炎，这些肺癌患者的肺功能检查显示，4例患者出现限制性通气功能障碍，6例出现阻塞性通气功能障碍，5例患者出现弥散功能下降。5例消化系统肿瘤患者中仅有1例患者出现胃肠道反流。

讨　　论

自Duncan等于1979年首次报告系统性硬化症发生恶性肿瘤以来，国外很多研究发现系统性硬化症与肿瘤密切相关，与普通人群相比，系统性硬化症患者发生肿瘤的风险增加了75%[4]，且所有疾病亚型的的风险均明显升高[2,5- 6]。本研究对北京协和医院近23年来系统性硬化症并发恶性肿瘤的患者进行分析总结，发现系统性硬化症并发肿瘤的发病率为3.9%，而正常人的肿瘤发病率为0.3%左右，发病率明显高于正常人，与国外文献一致，并且类型也以肺癌、乳腺癌和血液系统肿瘤多见[2,4]。资料显示，在系统性硬化症中以局限性皮肤型更为常见[7]，但本研究发现并发恶性肿瘤的患者中，弥漫性皮肤型患者明显增多，这与Hill等[4]的研究一致。恶性肿瘤多发生在系统性硬化症之后，尤其是5年以后，提示对于系统性硬化症病程长的患者要警惕肿瘤的发生。既往研究认为肺癌大多发生在系统性硬化症10年以后，而大多数血液系统肿瘤、乳腺癌发生在系统性硬化症发病后3年内[2,5,8]。本研究中肺癌9例，其中8例发生于系统性硬化症8～10年以后，但乳腺癌和血液系统肿瘤发病则无明显时间规律，可能与病例数少有关。 国外报道，系统性硬化症发病年龄晚与肿瘤的发生显著相关[9]，本研究资料显示，恶性肿瘤的发病年龄是(40.6±11.4)岁，晚于系统性硬化症的发病年龄[(38.0±12.9)岁][10]，但两者是否存在相关性有待于进一步研究。

此外，本研究结果显示，与普通人群中吸烟是肺癌的危险因素不同，本研究中肺癌患者中无吸烟者，但结果显示绝大多数肺癌患者并发肺间质病变。有研究认为，系统性硬化症肺癌的发生是由于先前肺损伤或肺纤维化导致的，主要表现为支气管肺泡癌或腺癌，而不是在非系统性硬化症的肺癌人群中更常见的鳞癌[11]。也有研究显示，特发性肺纤维化与肺癌相关进一步证实了这种关联性[12]。因此，对于病程长的系统性硬化症患者，尤其是并发肺间质病变的患者，需警惕肺癌的可能，应坚持定期复查胸部CT。有关其他癌症在系统性硬化症中增多的原因，普遍看法是与系统性硬化症的器官慢性纤维变有关。由于病变部位广泛的免疫复合物沉积，也可能与暴露于某些环境因素导致异常的免疫反应有关。此外有证据表明，系统性硬化症患者可能存在遗传损伤，包括染色体断裂率的增加、缺失和偏心片段，在系统性硬化症患者的血清和细胞提取物中检测到染色体断裂活动，系统性硬化症患者一级亲属中染色体破损率增加，这些遗传损伤使其更容易罹患系统性硬化症和肿瘤[13- 17]。

对肿瘤先于系统性硬化症发生者两病之间的关系，有学者推测是由于肿瘤抗原改变了免疫反应并促发了结缔组织病，可能是肿瘤细胞形成了自身免疫物质，这一自身敏感阶段在一些患者中可引起底物和胶原变性而致系统性硬化症[18]。

有研究显示系统性硬化症相关自身抗体与肿瘤发病有关，尤其是抗RNA多聚酶Ⅲ。有研究表明，抗RNA聚合酶Ⅲ阳性患者系统性硬化症与肿瘤发病时间的间隔缩短，抗拓朴异构酶抗体Ⅰ阳性的患者中系统性硬化症发病年龄越晚，其与肿瘤发病时间的间隔越短[9]。本研究资料显示抗拓朴异构酶Ⅰ阳性患者7例，这7例患者肿瘤确诊时间均晚于系统性硬化症的发病时间，但未发现时间间隔与发病年龄晚的相关性。

此外免疫抑制剂的应用也可导致系统性硬化症患者肿瘤风险增加。Medsger[19]研究26例使用免疫抑制剂的系统性硬化症患者，其中3例发生了血液系统恶性肿瘤。在本研究39例患者中有24例曾应用免疫抑制剂，其与血液系统肿瘤的相关性并不明确。

综上所述，系统性硬化症患者的肿瘤发生率增加，以肺癌、女性生殖系统肿瘤为主，建议对重点人群和部位定期筛查。临床上对于系统性硬化症患者应注意以下几点：(1)对女性系统性硬化症患者要定期进行乳腺、生殖系统检查；(2)对肺间质病变且病程大于5年的患者，应定期复查胸部CT，警惕肺癌的发生。

[1]Shah AA, Rosen A, Hummers L,et al. Close temporal relationship between onset of cancer and scleroderma in patients with RNA polymerase Ⅰ/Ⅲ antibodies[J].Arthritis Rheum, 2010, 62:2787- 2795.

[2]Tyndall AJ, Bannert B, Vonk M, et al. Causes an d risk factors for death in systemic sclerosis: a study from the EUSTAR Scleroderma Trials and Research (EUSTAR) database[J]. Ann Rheum Dis,2010, 69:1809- 1815.

[3]Duncan SC. Cancer and Scleroderma[J].Arch Dermatal, 1979,115:950.

[4]Hill CL, Nguyen AM, Roder D,et al.Risk of cancer i n patients with scleroderma: a populationbased cohort study[J].Ann Rheum Dis, 2003, 62:728- 731.

[5]Roumm AD, Medsger TA Jr. Cancer and systemic sclerosis[J]. Arthritis Rheum, 1985, 28:1336- 1340.

[6]Abu-Shakra M, Guillemin F, Lee P. Cancer in systemic sclerosis[J]. Arthritis Rheum, 1993,36:460- 464.

[7]徐东, 李梦涛, 侯勇, 等. 系统性硬化病患者指溃疡的关联因素分析：来自中国欧洲抗风湿病联盟硬皮病试验研究组数据库的资料[J]. 中华风湿病学杂志, 2012, 16: 87- 90.

[8]Bonifazi M, Tramacere I, Pomponio G,et al. Systemic sclerosis (scleroderma) and cancer risk:systematic review and meta-analysis of observational studies[J]. Rheumatology, 2013,52:143- 154.

[9]Shah AA, Hummers LK, Casciola-Rosen L, et al. Examination of autoantibody status and clinical features associated with cancer risk and cancer-associated scleroderma[J].Arthritis Rheumatol,2015,67:1053- 1061.

[10] Xu D, Li MT, Hou Y,et al. Clinical characteristics of systemic sclerosis patients with digital ulcers in China[J]. Clin Exp Rheumatol,2013, 31: S46-S49.

[11] Peters-Golden M, Wise RA, Hochberg M, et al. Incidence of lung cancers in systemic sclerosis[J]. J Rheum,1985,12:1136.

[12] Yang Y, Fujita J, Tokuda M, et al. Lung cancer associatedwith several connective tissue diseases: with a review of literature[J]. Rheumatol Int,2001,21:106- 111.

[13] Ma Y, Seneviratne CK, Koss M. Idiopathic pulmonary fibrosis andmalignancy[J]. Curr Opin Pulm Med,2001,7:278- 282.

[14] Emerit I, Levy A, Housset E. Generalized scleroderma and chromosome breakage. Demonstration of a breaking factor in patients serum[J].Ann Genet,1973,16:135- 138.

[15] Rittner G, Schwanitz G, Baur MP, et al. Family studies in scleroderma (systemic sclerosis) demonstrating an HLA-linked increased chromosomal breakage rate in cultured lymphocytes[J]. Hum Genet,1988,81:64- 70.

[16] Artlett CM, Black CM, Briggs DC, et al. DNA alleli calterations within VNTR loci of scleroderma families[J]. Br J Rheumatol,1996,35:1216- 1222.

[17] Tisi GM, Sabiston DC. Neoplasms of the lung[M]//Wintrobe MM. Harrison’s principles of internal medicine. New York: McGraw-Hill,1970:1339- 1343.

[18] 周一平, 丰龙芸, 束元王. 系统性硬化症与恶性肿瘤[J]. 北京医学, 1995, 17: 69- 71.

[19] Medsger TA. Systemic sclerosis and malignancy are they related?[J]. J Rheum,1985,12:1041.