自噬在糖尿病血管损害发病中的作用及与创面难愈关联性的研究

高海霞 刘宏伟

(暨南大学附属第一医院整形外科，再生医学教育部重点实验室，广东 广州 510630)

自噬在糖尿病血管损害发病中的作用及与创面难愈关联性的研究

高海霞 刘宏伟

(暨南大学附属第一医院整形外科，再生医学教育部重点实验室，广东 广州 510630)

20世纪60年代Ashford和 Porter用电子显微镜在人的肝细胞中首次观察到自噬现象，1993年有关学者在酵母中发现自噬相关基因及建立酵母突变模型，使得对自噬分子层面的研究取得了突破性进展。目前认为，自噬是真核细胞特有的一种代谢现象，其实质是细胞内的“自我消化”，它是自身受损的细胞器和大分子等物质在溶酶体的参与下被降解的生理过程，对于细胞维持稳态、促进生存意义重大。细胞自噬现象在酵母、线虫、果蝇直至高等脊椎动物的细胞中均广泛存在，它的经典过程可以简单的概括为：细胞在接受刺激信号后，胞浆中出现的膜性结构将需要降解的物质包裹形成自噬体（autophagosome），成熟的自噬体被运输至溶酶体形成自噬溶酶体（autolysosome）后被水解酶降解以实现细胞的“自我消化”，而其中的氨基酸、核苷酸等重要代谢产物还可被机体循环再利用，以继续提供能量[1]。自噬分为微自噬（microautophagy）、巨自噬（macroautophagy）和分子伴侣介导的自噬（chaperone-mediated autophagy）3 种，而我们一般所说的自噬是指巨自噬。自噬的生理作用主要体现在：①它可通过调控细胞器的更新，进而保持细胞内环境的相对稳定;②自噬可参与机体组织的结构重建;③自噬是细胞对外源性刺激的快速适应性反应;④它的降解产物如氨基酸、核苷酸等可提供能量，供机体循环再利用;⑤当细胞遭受氧化应激和病毒感染时, 自噬可作为细胞的防御机制，清除胞质内受损的细胞器及有害的物质进而保护细胞免受损害[2-3]。此外，自噬与自身免疫和衰老[4]也有密切关系。

作为一种高度保守的代谢过程，自噬的发生需要许多自噬相关基因（autophogy-related genes，Atg）参与。AMPK通路参与了自噬的过程。AMPK在维持机体能量平衡方面起着关键作用。当细胞缺乏营养物质或处于应激状态或时，AMP/ATP比值升高，AMPK活性增强，mTOR活性受到抑制，mTOR对自噬相关基因ULK1和Atg13的磷酸化的抑制作用减弱，诱导自噬发生。再者，缺氧诱导因子(hypoxia-inducible factor, HIF) 还可通过上调BNIP3和BNIP3L的表达来促进自噬蛋白的表达[5]。而PI3K/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）/mTOR分子通路与自噬的发生密切相关。内质网应激可通过抑制Akt-TSC-mTOR通路来增强小鼠胚胎成纤维细胞自噬，但过度活化则起负反馈调节作用[6]。此外，Beclin－1、P53也可调节自噬活性。自噬与2型糖尿病发病及其并发症的发生有密切关系，本文对这一相关研究综述如下。

1 自噬与2型糖尿病发病之间的相关性

高糖、高脂和炎症所致的胰岛β细胞数量减少和功能下降是2型糖尿病发病的主要原因，其病理生理基础为胰岛β细胞功能下降和周围组织的胰岛素抵抗，而自噬对这两个环节均有调节作用。①体内高水平游离脂肪酸可通过多种机制对胰岛β细胞造成直接损伤，同时还可通过抑制胰岛素信号转导使胰岛外周组织发生胰岛素抵抗，进而对胰岛β细胞造成间接损伤。有学者认为，胰岛β细胞内可能存在由内质网应激诱导的自噬[7]。同时，相关研究表明，机体中的内质网应激也能通过Akt/TSC/mTOR通路增强自噬的发生[8]。而过度的内质网应激可引起细胞死亡，但这种细胞死亡有别于细胞凋亡，它以细胞质的空泡化为特征，又称为自噬相关的细胞死亡 (autophagy-associated cell death)或Ⅱ型程序性细胞死亡。Liu等[9]发现，高脂饮食所致胰岛素抵抗、高胰岛素血症小鼠的肝脏自噬水平受到抑制，表现为LC3Ⅱ/LC3Ⅰ比率下降， ULK2、Vsp34、Atg12 和 GABARAPL1等自噬相关基因表达下调。②高糖可使线粒体内氧化与抗氧化作用失衡，进而使机体内线粒体功能紊乱，进一步诱导自噬的发生。在这一过程中，影响自噬的相关通路包括ROS-FOXO3-LC3/BNIP3通路、ROS-NRF2-P62通路和ROS-HIF1-BNIP3/NIX等，以及分子伴侣、P62等途径[10]。③炎症是高糖和脂毒性之后2型糖尿病发病的又一重要原因，它可能通过损伤内皮细胞功能、直接干扰细胞胰岛素信号转导和触发氧化应激等多种途径导致糖尿病发生。促炎因子的激活可导致机体营养过剩和胰岛素抵抗的发生，进而导致胰岛β细胞功能失调，甚至死亡。在内质网相关信号通路的作用下NOD样受体（Nod-like receptor，NLR）家族中的NLRP3可激活IL-1β，从而介导胰岛β细胞自噬的发生[11]。而氧化应激产生的大量ROS可激活NLRP3，促进IL-1β的分泌。可见，NLRP3在2型糖尿病患者的糖代谢调节机制中起了重要的作用。敲除NLRP3的小鼠能够抑制肥胖诱导的胰岛素抵抗。此外，肥胖可使体内内毒素（如脂多糖）增加，这些内毒素通过激活Toll样受体（TLR）刺激脂肪组织中炎症细胞（尤其是巨噬细胞）发生自噬，这种自噬可通过负反馈调节机制限制炎症小体的形成，从而对胰岛β细胞起到保护作用[12]。而随着年龄的增长，机体内的自噬水平呈下调趋势，这可能是老年人群中2型糖尿病发病率高的原因之一。

自噬在维持胰岛β细胞的数量、结构、功能及胰岛素抵抗等方面发挥重要作用。特异性敲除小鼠胰岛β细胞的自噬相关基因ATG7后，小鼠表现出低胰岛素血症和高血糖，与未敲除这一基因的小鼠比较，胰岛β细胞数量和胰岛素分泌颗粒均明显减少，胰岛β细胞中超微结构发生肿胀；而且敲除这一基因的小鼠的胰岛素分泌能力下降，提示自噬可清除胞质内受损的细胞器及有害物质等，是机体细胞遭受外源性刺激后的一种防御机制，并且在维持胰岛结构方面必不可少[13]。此外，Zhou等[14]的研究表明，抑制自噬可以防止由内质网应激引起的胰岛素受体下调，从而延缓胰岛素抵抗的发生。

2 自噬在糖尿病血管损害发生中的作用

2.1 自噬对糖尿病微循环的影响 正常的微循环是维持机体组织氧供和器官功能的先决条件，它在组织修复、机体生长与发育过程中非常重要。其中，血管内皮细胞在微循环的调控中起主要作用，它通过感受血流、代谢性和其他调节物质水平的变化调节血管平滑肌张力和毛细血管募集反应。同时内皮细胞作为机体最大的内分泌系统，可迅速对外界刺激、机体代谢变化等情况做出反应。已有研究表明，内皮细胞小窝蛋白-1（caveolin-1）、氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）、人类纤溶酶原Kringle5(K5)、内皮抑素(endostatin)、内皮祖细胞（EPCs）、醛固酮和胃泌素释放肽（GRP）等都可通过自噬影响内皮细胞，进而影响血管生成。同时，Du等[15]的研究表明，牛主动脉内皮细胞过表达自噬相关基因 5 (ATG5)可促进ROS的产生和蛋白激酶 B(proteinkinase B，PKB)的磷酸化，进而促进血管发生。

2.2 自噬对糖尿病并发症的影响 糖尿病慢性并发症是糖尿病致残、致死的主要原因，而糖尿病血管并发症（diabetic vascular complication，DVC）如糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病、糖尿病心脏病及糖尿病外周神经病变等是糖尿病致残和致死的首要原因。自噬参与了糖尿病血管并发症的发生与进展，因此，充分了解自噬对糖尿病创面愈合极为重要。先前学者们提出，高糖通过激活多元醇（polyol）通路、晚期糖基化终末产物（AGE）形成通路、蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)通路及己糖胺(hexosamine)通路等诱导的血管内皮细胞损伤是导致糖尿病血管并发症发生的主要启动因子。其中，高糖状态下产生的终末糖化产物是糖尿病微血管并发症发生的主要机制之一。它可能通过受体途径和非受体途径两种方式来影响构成毛细血管的重要结构（如内皮细胞、基底膜、周细胞等），进而抑制新生血管的发生。首先，终末糖化产物通过与其受体结合，诱导细胞内高水平氧化应激、激活细胞内RAS、诱导细胞内质网应激等多种途径，使得内皮细胞损伤，甚至凋亡，从而使糖尿病微血管形成障碍；它还可通过诱导ROS生成增加来阻碍EPCs的增殖、迁移、分泌功能，促进凋亡[16]，进而抑制毛细血管的生成。再者，AGEs还可通过以下方式影响血管生成：①直接修饰细胞蛋白质损害细胞；②AGEs可沉积于基膜，与层粘连蛋白和胶原蛋白发生交联，进而改变基膜的电荷和空间结构；③直接与管壁骨架蛋白结合，导致微血管基膜增厚[17]。

2.2.1 自噬与糖尿病肾病 糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN)是由于高血糖状态下，炎症改变、糖基化终产物（AGE）过度积聚、肾素-血管紧张素-醛固酮系统功能紊乱、氧化应激等引起肾脏微血管损伤，进而造成肾脏结构和功能的异常。研究发现，与正常肾脏组织相比，链脲佐菌素(streptozotocin，STZ)诱导的糖尿病大鼠肾脏组织中LC3-Ⅱ的表达明显减少，提示DN形成可能与自噬水平降低有关[18]。

2.2.2 自噬与糖尿病视网膜病变 糖尿病视网膜病变是一种慢性低度炎症性疾病。体外实验研究表明，高糖处理人视网膜血管内皮细胞（HRMECs）后，Fox O1mRNA和蛋白水平明显增加，说明高糖可以直接激活HRMECs的FoxO1活性。杜军辉等[19]的体外研究表明，高糖可能通过激活猴脉络膜视网膜血管内皮细胞(RF/6A)的细胞自噬水平、促进其凋亡来抑制细胞活力；而给予3-MA 预处理可抑制自噬水平，使RF/6A细胞凋亡减少，细胞活力有所提高。

2.2.3 自噬与糖尿病外周血管病变 糖尿病外周血管病变是由于机体代谢紊乱、激素调节异常、动脉内皮损伤、平滑肌增殖而引起的内皮纤维增生、血管腔狭窄或闭塞，致远端脏器、肢体缺血缺氧所引起一系列疾病，如肢端坏疽、皮肤溃疡等。临床观察表明，糖尿病状态下，EPCs数量及功能下降[20]。同时，Liu等[21]研究表明，糖尿病状态下，丙酮醛介导的氮氧自由基产生，增加了自噬水平，从而使得内皮生长因子2受体(VEGFR2)表达受抑制，反之，抑制氮氧自由基产生或降低自噬水平可恢复VEGFR2的表达和血管生成。因此，糖尿病状态下自噬可能通过抑制VEGFR2及EPCs表达致血管新生障碍，从而加重糖尿病血管病变。

3 自噬与糖尿病创面愈合

创面愈合是炎症反应、细胞增殖分化和组织塑形重建三者共同参与并高度协调、相互调控的复杂过程。血管新生在创面愈合过程中起着至关重要的作用，血管内皮细胞的增殖、迁移和出芽又是其中心环节。糖尿病患者由于神经、血管损害导致皮肤组织创伤修复能力十分低下，一旦发生创伤就容易发展成为溃疡，干、湿性坏疽等难愈创面，严重者可因此致残或致死。而自噬在创面愈合过程中的炎症反应、血管新生、再上皮化和创面瘢痕修复均发挥作用[22]。

3.1 糖尿病的血管损伤 糖尿病是多种病因引起的机体多系统功能紊乱的代谢性疾病。而血管平滑肌细胞（VSMCs）对于维持血管壁的生理作用意义重大，因此，VSMCs在血管疾病的发生、发展中起重要作用。体内实验表明，VSMCs自噬激活可使VSMCs增殖，参与血管再狭窄的形成。研究提示，ox-LDL 与糖尿病血管损伤有密切关系，可通过上调Beclin 1基因表达来促使血管平滑肌细胞发生自噬性死亡，导致血管钙化[23]，适当地激活VSMCs自噬可通过清除受损细胞器、影响细胞表型来保护细胞免遭死亡，减轻血管钙化，并稳定动脉粥样硬化斑块[24]。其次，在长期高血糖状态下，机体内的晚期糖基化终末产物(AGEs)增加，直接影响血管壁和基底膜的完整性；同时，AGEs还可与细胞膜上的晚期糖基化终末产物受体(RAGE)特异性结合，激活氧化应激，促发炎症反应[25]。再者，在糖尿病患者体内，糖酵解代谢产物MGO明显增加，而MGO可以通过诱导血管内皮细胞和血管平滑肌细胞发生自噬，减少VEGFR2的表达，使得糖尿病患者血管生成发生障碍[26]。

3.2 血管内皮细胞自噬对糖尿病创面愈合的影响

3.2.1 干细胞自噬对糖尿病创面愈合的影响 EPCs是血管内皮细胞的前体，它可在组织缺血部位增殖并分化为内皮细胞以促进血管新生。EPCs功能紊乱可能导致糖尿病血管并发症的发生。临床观察可见，糖尿病状态下，EPCs数量及功能均下降[20,25]，说明EPCs功能紊乱可能是血管生成缺陷的关键因素。而越来越多的证据表明，EPCs可能对治疗心血管疾病和周围血管病有效。EPCs可迁移并结合到缺血部位的新生血管上，以利于生理或病理性的新生血管化。Li等[27]的研究表明，在常氧条件下，自噬抑制EPCs迁移，这可能与磷酸化mTOR（p-mTOR）、p70 S6K、基质金属蛋白酶2（MMP2）、MMP9、uPA 的表达增强有关。此外，Han等[28]的研究表明，间充质干细胞（mesenchymal stem cells, MSCs）可通过诱导自噬来促进体糖尿病患者的创面愈合。间充质干细胞通过调节创面早期炎症细胞浸润[29]、促进细胞分化、血管新生和调节机体代谢紊乱来加快糖尿病小鼠的创面愈合[30]。因此，自噬可能参与创面修复过程的炎症反应、血管新生。另外，在饥饿或应激状态下，机体局部组织腺苷表达增高可调节机体能量代谢及保护细胞免受损伤；而相同条件下，自噬同样有此作用。因此，有学者认为腺苷可通过自噬发挥细胞保护作用，Chen等[31]的研究表明，在高糖条件下，腺苷可能通过增强EPCs自噬作用和调节机体能量代谢来维持EPCs的存活、分化及血管新生，进而促进糖尿病患者的伤口愈合。

3.2.2 影响糖尿病患者创面愈合的分子因素 糖尿病状态下，机体因代谢紊乱产生大量以主的活性氧类(ROS)物质，破坏了机体的氧化/抗氧化系统的平衡，导致机体氧化应激增强，使得组织细胞功能损伤。有研究表明，皮肤创面中产生的一氧化氮（NO）可以诱导小鼠血管内皮生长因子(VEGF)表达增加，而VEGF促进新生血管形成的作用也有NO的参与。同时，Rudic等[32]发现，NO减少会阻碍血管重塑过程，而糖尿病时，活性氧类生成增加，血管中NO的生物利用率下降，而导致内皮功能紊乱。其次，HIF-1可参与机体能量代谢、血管生成、细胞代谢等多种病理生理过程，因此，它对创面愈合也发挥重要作用。在缺氧条件下，HIF-1通过HIF-1α/BNIP3/Beclin-1信号通路上调自噬。研究证明，刺激HIF-1及其下游生长因子如VEGF可增强创面愈合[33]。而糖尿病创面中HIF-1减少，其下游靶基因如VEGF、PDGF、ANGPT、SDF-1及内皮型一氧化氮合酶（eNOS）等表达减少或功能减退。作为调控新生血管化、促进创面愈合的重要因子，VEGF主要通过VEGFR-2（phospho-Tyr1175）-PI3K- Akt/PKB-eNOS-NO信号通路调节内皮细胞的通透性[34]。同时，一些影响血管新生的内源性抑制剂（如内皮抑素、人类纤溶酶原Kringle 5等）可诱导血管内皮细胞自噬，从而发挥抗凋亡作用。Nguyen等[35]的研究显示，K5在短时间内能与内皮细胞表面的葡萄糖调节蛋白78结合，而GRP-78与缺氧及内质网应激相关联可增加Beclin 1表达，进而调节自噬表达。相反，延长K5的作用时间，可通过增强血管内皮细胞线粒体膜去极化及胱天蛋白酶的活化，引起细胞凋亡，进而发挥抗血管生成作用。此外，内皮抑制蛋白作为一种影响血管生成的抑制剂，它可通过抑制整联蛋白(integrin)和Wnt信号通路来影响血管内皮细胞的增殖、迁移，进而阻碍血管生成。血管内皮细胞可能通过启动自噬来限制血管生成抑制剂的作用，即干扰自噬可以增强细胞凋亡，从而增强内皮抑制蛋白的作用[36]。

3.3 炎症在糖尿病创面愈合过程中的作用 炎症是导致糖尿病的重要原因之一，同时，有充足证据表明炎症在创面愈合过程中占重要地位[37]。早期创面炎症细胞可启动创面愈合，糖尿病患者机体“亚临床炎症”状态可能抑制糖尿病创面早期炎症反应导致创面愈合延迟。而自噬可通过ASC泛素化途径和P62积聚降解炎症小体来抑制炎症小体活性[38]。研究表明，Atg16L1基因缺失可使自噬表达受阻，进而增强由TLR信号通路诱导的NLRP3炎症小体活性[39]。同时，自噬可清除受损细胞器并对炎症进行精细调节，以防过度炎症的发生。

4 展 望

创面愈合是一个炎症反应、组织细胞增殖和组织重建三者高度协调的复杂过程，血管再生又是这一过程的关键环节之一，它直接影响创面愈合的结局。糖尿病是继肿瘤、心血管疾病后威胁人类健康的第三大疾病，而糖尿病并发症是糖尿病患者致死、致残的主要原因。已有的研究表明，自噬在糖尿病、糖尿病并发症以及创面愈合过程中均发挥重要作用，其相互关系见图1。因此，阐明自噬与糖尿病血管损害，特别是微血管损害和血管新生障碍的关系，自噬相关的微血管损害在糖尿病创面难愈发生中的作用对提高糖尿病难愈创面的修复水平有重要意义。

图1 自噬、糖尿病及创面难愈之间可能的关系

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2016-06-21）

10. 3969/j. issn. 1672-8521. 2016. 04. 015

国家自然科学基金资助项目（81272100, 81372065）；广州市科技计划资助项目（201300000091, 201508020253）；广州省产学研项目（32714005）；暨南大学科研培育与创新基金青年基金（21614310）

刘宏伟，主任医师（E-mail：liuhongwei0521@hotmail.com）