白细胞介素-6对新生儿脓毒症早期诊断价值的Meta分析

牛 瑶 雍娴婷 朱有森

（1.新疆医科大学第一附属医院医学检验中心，新疆 乌鲁木齐 830054；2.新疆医科大学公共卫生学院，新疆 乌鲁木齐 830011）

白细胞介素-6对新生儿脓毒症早期诊断价值的Meta分析

牛 瑶1雍娴婷2朱有森1

（1.新疆医科大学第一附属医院医学检验中心，新疆 乌鲁木齐 830054；2.新疆医科大学公共卫生学院，新疆 乌鲁木齐 830011）

目的：探讨白细胞介素-6（IL-6）对新生儿脓毒症的早期诊断价值。方法：计算机检索获得IL-6对新生儿脓毒症的诊断性研究文献，检索数据库为Cochrane Library、PubMed、EMBASE、维普中文科技期刊数据库、Medline、Web of knowledge、中国生物医学文献数据库、中国知网（CNKI）和万方数据库。检索时间为建库至2016年8月，按照QUADAS标准对纳入文献进行质量评估，使用MetaDisc1.4软件进行Meta分析，对其敏感度、特异度、诊断比值比进行汇总，行敏感性分析及异质性检验，绘制综合受试者工作特征曲线（SROC）。结果：初检到542篇文献，最终14篇文献符合纳入标准进入Meta分析。采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示合并敏感度为0.72[95%CI(0.69，0.74)]，特异度为0.85[95%CI(0.83,0.87)]，阳性似然比为5.98[95%CI(3.79，9.43)]，阴性似然比为0.23[95%CI(0.15，0.37)]，诊断比值比为29.23[95%CI(14.79，57.77)]。SROC曲线下面积AUC=0.919 9(Q*=0.853 2)。结论：在早期新生儿脓毒症患者中，IL-6对患儿诊断脓毒症有较好的敏感度和特异度，即IL-6升高的患儿诊断为脓毒症的可能性较高，但在实际临床工作中仍需参考其他实验室相关检查及具体临床表现进行诊断。

白细胞介素-6 新生儿 脓毒症 诊断值 Meta分析

脓毒症（sepsis）是指由严重感染引起的全身多脏器功能衰竭及相关的全身炎症反应，并且临床上证实存在相关细菌感染病灶。成人脓毒症病死率相对较低，新生儿脓毒症则有较高的病死率[1]，因此早期诊断脓毒症对于为脓毒症患儿提供临床合理治疗方案至关重要。截止目前的相关研究显示，脓毒症的发病机制尚未完全阐明，其发病全过程涉及到全身复杂的相关炎症反应[2]。当脓毒症发生时，由感染因素激活机体单核/巨噬细胞系统[3]，刺激机体产生相对应的炎性细胞[4]，同时释放大量炎性介质，如相关的细胞因子、趋化因子等。白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）作为细胞趋化因子[5]，已作为目前临床常用的检测项目。已有较多文献报道了IL-6对于脓毒症诊断价值的研究[6]，但缺乏统一的检测界值及大样本研究。因此，本研究利用Meta分析对IL-6早期诊断新生儿脓毒症的应用价值进行探讨，同时也将纳入研究中超敏C反应蛋白（CRP）及降钙素原等炎性指标进行合并分析来评估其在鉴别诊断中的应用价值。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准 ①已发表的关于IL-6用于新生儿脓毒症诊断的研究；②研究对象为新出生～出生1个月内的新生儿；③研究中的脓毒症患儿均有明确的脓毒症表现，即出现由严重感染引起的全身多脏器衰竭及相关全身炎症反应，并且临床上证实存在相关细菌感染病灶；④文献语种限定为中文和英文；⑤研究中以临床诊断排除脓毒症的患儿为对照组，临床诊断为脓毒症的患儿为病例组；⑥文献数据充分，纳入文献能够列出诊断试验四格表数据。

1.2 文献检索和筛选

1.2.1 文献检索方法 检索Cochrane Library、PubMed、EMBASE、维普中文科技期刊数据库、Medline、Web of knowledge、中国生物医学文献数据库、中国知网（CNKI）和万方数据库。将检索时间设定为从建库开始至2016年10月31日。检索英文数据库时，利用主题词和自由词组合的方式进行检索，检索式为sepsis (MeSH) OR sepsis (text word) AND Interleukin-6 (MeSH word) OR Interleukin-6 (text word) AND Neonates (MeSH) OR Neonates (text word)，使用数据库中的高级检索功能将出生时间设定成0～1个月的新生儿。检索中文数据库时，利用题名或关键词检索，检索式为“脓毒症”AND“白细胞介素6” OR “IL-6” AND “新生儿”。

1.2.2 文献检索和筛选 本研究中相关文献检索、纳入文献的质量评价以及资料的提取均由牛瑶和朱有森两位评价者独立完成，出现问题时协商解决。

1.2.3 资料提取 包括：①文献的一般情况及相关临床信息：包括题名、发表年份、作者、IL-6的检测方法等；②文献的诊断参数：IL-6的检测界值及其提取出的诊断四格表参数，包括真阳性值（true positive，TP）、假阳性值（false positive，FP）、真阴性值（true negative，TN）、假阴性值（false negative，FN）。通过诊断四格表数据计算其敏感度、特异度、阳性似然比和阴性似然比等。

1.3 文献质量评价 进入Meta分析的研究使用Whiting等[7]提出的诊断性试验QUAOAS评价量表对纳入文献进行质量评价。

1.4 统计学方法 从进入Meta分析的文献中提取出诊断四格表数据和IL-6的检测界值，将上述数据录入MetaDisc1.4软件进行统计分析。

1.4.1 异质性检验 本研究使用χ2检验来评价纳入文献合并敏感度和特异度的异质性；Spearman相关分析检测阈值效应引起的异质性；Cochrane-Q检验来评价纳入文献合并阳性似然比、阴性似然比和诊断比值比的异质性[8]，检验水准为α=0.05。根据MetaDisk分析软件检测所得的I2来评价本次研究中纳入文献的异质性大小。一般认为，I2＜25%具有较小的异质性， I2在25%～70%之间具有中等的异质性，若I2＞70%认为具有较高的异质性[9]。

1.4.2 评价指标 使用Meta-Disc1.4分析软件计算合并的敏感度、特异度，并绘制综合受试者工作特征曲线（summary receiver operating characteristic curve，SROC），计算曲线下面积（area under the curve，AUC）和Q*指数。Q*指数代表了SROC曲线和直线相切处的敏感度，当Q*指数越大时，曲线下的面积越接近1，从而表明该诊断试验的准确性及其诊断价值越高[10]。

2 结 果

2.1 一般情况 本次研究总共初检到542篇文献，其中中文156篇，英文386篇，经过筛选14篇文献[11-24]符合纳入标准进入本研究Meta分析（图1）。研究中的文献分别来自土耳其、美国、印度尼西亚、印度、法国、丹麦、巴西、希腊、伊朗、荷兰10个国家。总计纳入病例数为1 683例。纳入病例最少为52例[11]，最多为226例[14]。4篇文献[13,19,22,24]同时报道了CRP。文献筛选流程见图1，纳入研究的基本情况见表1，诊断性参数见表2。

2.2 文献质量评价 纳入研究的文献质量评价结果见表3。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 异质性检验 结果显示各研究间均存在明显异质性，合并敏感度、合并特异度、阳性似然比、阴性似然比和诊断比值比的I2分别为91.8%、88.8%、89.0%、95.2%、78.0%，P均＜0.001，表明各研究间存在非阈值效应引起的异质性，需采用随机效应量模型进行合并Meta分析。

2.3.2 合并效应量的Meta分析 用随机效应模型对14个纳入研究进行Meta分析。结果显示合并敏感度为0.72[95%CI(0.69，0.74)]，特异度为0.85[95%CI(0.83,0.87)]，阳性似然比为5.98[95% CI(3.79，9.43)]，阴性似然比为0.23[95% CI(0.15，0.37)]，诊断比值比为29.23[95% CI(14.79，57.77)]（图2～图6）。SROC曲线下面积AUC=0.919 9(Q*=0.853 2)（图7）。 从以上数据中可以得出，IL-6对早期诊断新生儿脓毒症具有较好的敏感度和敏感度，有较高的诊断价值。将每个研究逐一剔除后行敏感性分析，结果显示合并敏感度和特异度未见明显改变，说明结果的稳定性好。

图1 文献筛选流程图

3 讨 论

脓毒症一般由感染引起，但是其发生发展与疾病进程有其独自的规律[25]，目前认为脓毒症是机体对感染性因素的一连串反应所导致[26]。脓毒

症病理生理过程中出现的失控性炎性反应[27-29]、免疫功能紊乱、高代谢状态及多器官功能损害均会对机体造成严重损害[10]，甚至会危及生命[30-31]。传统观点认为脓毒症是由于炎症反应过度所致，但后来研究发现，内毒素在脓毒症的发生发展过程中也扮演了重要的角色，内毒素除了可诱发机体的炎性反应外，还介导了机体对入侵病原体的免疫反应。但目前的研究还无法做到对脓毒症的病理生理进行全面而准确的阐述，还需进一步的研究来阐明。脓毒症患儿，尤其是脓毒症新生儿的病死率较高[32]。新生儿脓毒症是公认的全球性新生儿公共健康威胁，它的早期临床特征与症状常常多变，并且易与其他疾病症状相混淆，往往容易延误脓毒症患儿的早期诊断与治疗。因而，临床上需要对患儿有敏感度较高的检测方法来避免漏诊而导致患儿因感染而死亡[33]。

表1 纳入研究的基本情况

表2 IL-6的诊断参数

表3 纳入文献的质量评价结果

图2 合并敏感度

图3 合并特异度

图4 合并阳性似然比

图5 合并阴性似然比

图6 合并诊断比值比

图7 SROC曲线

为了研究IL-6对新生儿脓毒症诊断的价值，我们对相关文献进行了Meta 分析。本研究中纳入的14篇文献，其病例组成、患儿年龄分布以及其相关基本特征较为一致，能够满足QUADAS量表对文献评价的要求。通常来说，好的诊断标记物应该有较好的敏感度，避免漏掉可疑病例，同时具有较高的特异度，能够排除相关疑似病例。本文的研究结果显示合并敏感度为0.72[95%CI(0.69，0.74)]，特异度为0.85[95%CI(0.83,0.87)]，具有较好的敏感度和特异度。本Meta分析AUC=0.9199，Q*=0.8532(SE=0.0255)，AUC越接近1.0，表明诊断真实性越好[34]。Q*值为曲线上敏感度等于特异度的点，其诊断价值与AUC类似，其值越接近1代表了诊断价值越高，反应了试验的综合性能[35]。本研究结果显示，IL-6对早期诊断新生儿脓毒症有较高的诊断价值，具有较高的特异度和较好的敏感度。

本研究的局限性：①本研究中纳入的文献很多未准确提及患者中是否包含易混淆的病例，造成其检测结果有可能特异度被夸大。同时，IL-6检测的结果是否受到其他因素的干扰，还需要进行其他研究来进一步探讨；②虽然已经较全面地收集了有关研究文献，并且由2位评价者独立按预先制定的纳入、排除标准筛选文献并提取数据，但仍然会出现一定程度的选择偏倚。纳入的文献仅包含英文，存在漏检的风险；③纳入文献均为回顾性研究，在结果判读上存有一定的影响。

［1］Machado JR, Soave DF, Da SM, de Menezes LB, Etchebehere RM,Monteiro ML.Neonatal sepsis and inflammatory mediators[J]. Mediators Inflamm, 2014, 269681.

［2］Simonsen KA, Andersonberry AL, Delair SF, Davies HD. Earlyonset neonatal sepsis[J]. Clin Microbiol Rev, 2014,27(1): 21-47.

［3］Barug D, Goorden S, Herruer M, Müller M, Brohet R, Winter PD. Reference values for interleukin-6 and interleukin-8 in cord blood of healthy term neonates and their association with stress-related perinatal factors[J]. Plos One, 2014,9(12): e114109.

［4］Andruszkow H, Fischer J, Sasse M, Brunnemer U, Andruszkow JHK, Gänsslen A.Interleukin-6 as inflammatory marker referring to multiple organ dysfunction syndrome in severely injured children[J]. Scandinavian J Trauma： Resusc Emerg Med, 2014,22(1), 1-8.

［5］Prashant A, Vishwanath P, Kulkarni P, Narayana PS, Gowdara V, Nataraj SM. Comparative assessment of cytokines and other inflammatory markers for the early diagnosis of neonatal sepsis–a case control study[J]. Plos One, 2013,8(7):e68426.

［6］Jabandziev P, Smerek M, Michalek J, Fedora M, Kosinova L, Hubacek JA, Michalek J.Multiple gene-to-gene interactions in children with sepsis: a combination of five gene variants predicts outcome of life-threatening sepsis[J]. Crit Care, 2014,18(1): R1. doi: 10.1186/cc13174.

［7］Whiting P, Rutjes AW, Reitsma JB, Bossuyt PM, Kleijnen J. The development of quadas: a tool for the quality assessment of studies of diagnostic accuracy included in systematic reviews[J]. Bmc Med Res Methodol, 2003,3(3):25.

［8］张俊, 徐志伟,李克. 诊断性试验meta分析的效应指标评价[J].中国循证医学杂志, 2013 ,13(7): 890-895.

［9］柏建岭, 钟文昭, 郑明华, 陈峰. Stata在meta分析中的应用[J].循证医学, 2007,7(6):363-368.

［10］张天嵩, 钟文昭.Meta-disc软件在诊断试验meta分析中的应用[J]. 循证医学,2008 ,8(2):97-100.

［11］Lusyati S,Hulzebos CV,Zandvoort J,Sukandar H,Sauer PJ. Cytokines patterns in newborn infants with late onset sepsis[J]. ,2013,6(2):153-163.

［12］Basu S, Dewangan S, Shukla RC, Anupurva S, Kumar A. Thymic involution as a predictor of early-onset neonatal sepsis[J]. Paedi Intern Child Health, 2012,32(3):147.

［13］Hotoura E, Giapros V, Kostoula A, Spyrou P, Andronikou S. Pre-inflammatory mediators and lymphocyte subpopulations in preterm neonates with sepsis[J]. Inflammation, 2011,35(3);1094-1101.

［14］Raynor LL, Saucerman JJ, Akinola MO, Lake DE, Moorman JR., Fairchild KD. Cytokine screening identifies nicu patients with gram-negative bacteremia[J]. Pediatr Res., 2012,71(3): 261-266.

［15］Canpolat FE, Yigit S, Korkmaz A, Yurdakok M, Tekinalp G. Procalcitonin versus crp as an early indicator of fetal infection in preterm premature rupture of membranes[J]. Turkish JPediatr, 2011,53(2);180-186.

［16］Hotoura E, Giapros V, Kostoula A, Spirou P, Andronikou S. Tracking changes of lymphocyte subsets and pre-inflammatory mediators in full-term neonates with suspected or documented infection[J]. Scandinavian J Immunol, 2011,73(3): 250-255.

［17］Cekmez F, Canpolat FE, Cetinkaya M, Aydinöz S, Aydemir G, Karademir F, Ipcioglu OM,Sarici SÜ. Diagnostic value of resistin and visfatin, in comparison with c-reactive protein, procalcitonin and interleukin-6 in neonatal sepsis[J]. Eur Cytokine Netw,2011, 22(2):113-117.

［18］Labenne M, Lizard G, Ferdynus C, Montange T, Iacobelli S, Bonsante F, Gouyon JB.A clinic-biological score for diagnosing early-onset neonatal infection in critically ill preterm infants[J]. Pediatr Crit Care Med, 2011,12(2):203-209.

［19］Celik IH, Demirel FG, Uras N, Oguz SS, Erdeve O, Biyikli Z, Dilmen U.What are the cut-off levels for il-6 and crp in neonatal sepsis[J]? J Clin Lab Anal,2010,24(6):407-412.

［20］Sarafidis K1,Soubasi-Griva V,Piretzi K,Thomaidou A,Agakidou E,Taparkou A,Diamanti E,Drossou-Agakidou V.Diagnostic utility of elevated serum soluble triggering receptor expressed on myeloid cells (strem)-1 in infected neonates[J]. Intensive Care Med,2010, 36(5): 864-868.

［21］Bender L, Thaarup J, Varming K, Krarup H, Ellermann-Eriksen S, Ebbesen F. Early and late markers for the detection of early-onset neonatal sepsis[J]. Danish Med Bulletin, 2008,55(4): 219-223.

［22］Caldas JP, Marba ST, Blotta MH, Calil R, Morais SS, Oliveira RT. Accuracy of white blood cell count, c-reactive protein, interleukin-6 and tumor necrosis factor alpha for diagnosing late neonatal sepsis[J]. Jornal De Pediatria, 2008,84(6):53-70.

［23］Boskabadi H, Afshari JT, Shakeri MT. Immediate diagnosis of early onset sepsis in premature newborns by measurement of cord c-reactive protein and interleukin6[J]. Iranian J Med Sci,2015,(4): 217-221.

［24］Verboon-Maciolek MA, Thijsen SF, Hemels MA, Menses M, van Loon AM, Krediet TG, Gerards LJ, Fleer A, Voorbij HA, Rijkers GT. Inflammatory mediators for the diagnosis and treatment of sepsis in early infancy[J]. Pediatric Res, 2006,59(3): 457-461.

［25］樊锐, 沈健, 窦维嘉, 曹平, 袁佳, 叶宥文.脓毒血症患者血清IL-6 IL-10的表达水平及其对免疫功能的影响[J]. 国际检验医学杂志2015,(22), 3250-3252.

［26］郭益群，曹彬，降钙素原能否有效区分脓毒症与非感染性全身炎症反应综合征[J].中华检验医学杂志,2015,38(6):364-366.

［27］Gao JW,Zhang AQ1,Pan W1,Yue CL1,Zeng L1,Gu W1,Jiang J. Association between il-6-174g/c polymorphism and the risk of sepsis and mortality: a systematic review and meta-analysis[J]. Plos One,2015, 10(3): :e0118843. doi: 10.1371/journal. pone.0118843. eCollection 2015.

［28］Reinhart K, Bauer M, Riedemann NC, Hartog CS. New approaches to sepsis: molecular diagnostics and biomarkers[J]. Clin Microbiol Rev, 2012,25(4): 609.

［29］杨琴, 曹军皓, 丁进亚, 洪纯, 周杉, 孙丽. 血清降钙素原、白细胞介素6和c反应蛋白在脓毒血症和全身炎症反应综合征鉴别诊断中的意义[J]. 临床军医杂志, 2013,41(7):675-677.

［30］田建岭, 刘晓灵, 孙琳, 焦伟伟, 肖婧,尹青琴，吴喜蓉，郭雅洁，韩锐，李勤静，申阿东.结核分枝杆菌特异性效应t细胞斑点数鉴别儿童活动性结核病与潜伏结核感染的价值[J]. 中国循证儿科杂志,2013,8(4):272-276.

［31］任艳丽, 陈涵强.降钙素原在早期诊断新生儿感染疾病的临床意义[J]. 中国新生儿科杂志, 2009，24(2)：125-128.

［32］刘超, 程青虹, 张霞, 林笑女, 何永来, 田培刚.早期目标血糖管理对脓毒血症患者白细胞介素-6和-10表达的影响[J]. 中华实用诊断与治疗杂志, 2015,29(7):667-669.

［33］许焕胜. 监测血清il-6、crp及pct水平在新生儿脓毒血症中的临床应用价值[J].国际检验医学杂志,2016,37(12):1704-1706.

［34］Sorokin Y,Romero R,Mele L,Wapner RJ,Iams JD,Dudley DJ,Spong CY,Peaceman AM,Leveno KJ,Harper M,Caritis SN,Miodovnik M,Mercer BM,Thorp JM,O'Sullivan MJ,Ramin SM,Carpenter MW,Rouse DJ,Sibai B. Maternal serum interleukin-6, c-reactive protein, and matrix metalloproteinase-9 concentrations as risk factors for preterm birth ＜32 weeks and adverse neonatal outcomes[J]. Am J Perinatol, 2010,27(8): 631-640.

［35］Sorokin Y,Romero R,Mele L,Iams JD,Peaceman AM,Leveno KJ,Harper M,Caritis SN,Mercer BM,Thorp JM,O'Sullivan MJ,Ramin SM,Carpenter MW,Rouse DJ,Sibai B. Umbilical cord serum interleukin-6, c-reactive protein, and myeloperoxidase concentrations at birth and association with neonatal morbidities and long term neurodevelopmental outcomes[J]. Am J Perinatol，2014,31(8): 717-726.

Early diagnostic value of interleukin-6 for sepsis in neonates: a meta-analysis

Niu Yao*, Yong Xianting, Zhu Yousen. *Department of Laboratory Medicine, The First Affiliated Hospital, Xinjiang Medical University, Urumqi 830054, Xinjiang, China

Zhu Yousen (E-mail: 547292474@qq.com)

Objective: To investigatethe early diagnostic value of interleukin-6 (IL-6) for sepsis in neonates. Methods:A comprehensive electronic search was performed to retrieve relevant studies on IL-6 in diagnosis of sepsis in Neonates. The data bases included Cochrane Library, PubMed, EMBASE, VIP database, Medline, Web of knowledge, Chinese BioMedicine Database, CNKI and Wanfang Database. The time range was from the initiation of the database to August 2016, and QUADAS items were used to evaluate the quality of the included studies. The pooled specificity, pooled sensitivity, negative likelihood ratio, positive likelihood ratio and summary receiver operating characteristic curve (SROC) were analyzed by the Meta-Disk 1.4 software. Finally, the sensitivity analysis and analysis for heterogeneity cause were performed. Results: Fourteen studies screened from 542 related articles were included in the review. The meta-analysis of DerSimonia-Laird showed that the pooled sensitivity was 0.72 [95% CI (0.69,0.74) ] and the pooled specificity was 0.85 [95% CI (0.83,0.87) ]. The positive likelihood ratio and negative likelihood ratio were 5.98 [95% CI (3.79,9.43) ] and 0.23 [95% CI (0.15,0.37) ], respectively. The diagnostic odds ratio was 29.23 [95% CI (14.79,57.77) ], overall area under the curve (AUC) of SROC curve was 0.919 9 (Q*=0.853 2). Conclusions: In the early sepsis, IL-6 has higher sensitivity and specificity for diagnosis of sepsis in neonates. IL-6 increases the probability for diagnosis of sepsis, but it needs to combine with clinical manifestations and other related laboratory tests for the diagnosis.

Interleukin-6; Neonates; Sepsis; Diagnostic value; Meta-analysis

2016-10-25）

10. 3969/j. issn. 1672-8521. 2016. 04 . 007

基金课题：新疆医科大学科研创新基金(XYDCX201513)

朱有森，副主任技师 (E-mail：547292474@qq.com）