促性腺激素释放激素拮抗剂在下丘脑垂体外生殖系统中的作用及临床应用

陈骞

(上海交通大学医学院附属瑞金医院生殖医学中心，上海　200025)



促性腺激素释放激素拮抗剂在下丘脑垂体外生殖系统中的作用及临床应用

陈骞

(上海交通大学医学院附属瑞金医院生殖医学中心，上海200025)

【摘要】近年来，促性腺激素释放激素拮抗剂(GnRH-ant)因其可以有效抑制提前出现的LH峰，大大降低了促排卵周期的取消率，因此在体外受精的临床促排卵中使用日益广泛。垂体外组织中广泛存在GnRH 及其受体，由于GnRH-ant可以直接阻断垂体外组织的GnRH受体，因此可能影响成功受孕的关键步骤，如卵泡的募集发育和子宫内膜容受态的建立，但相关的研究尚无统一定论。仍然需要进一步的研究明确GnRH-ant在垂体外组织的具体作用，以改善临床促排卵的效果和胚胎种植的效率，这也是目前的研究热点之一。

【关键词】促性腺激素释放激素拮抗剂；垂体外组织；卵泡成熟；内膜容受性

(JReprodMed2016，25(4)：384-388)

近年来，促性腺激素释放激素(GnRH)类似物越来越多地被应用于辅助生育技术领域，其中，GnRH拮抗剂(GnRH-ant)因其可以有效抑制提前出现的黄体生成素(LH)峰，大大降低了促排卵周期的取消率，因此在体外受精促排卵中的使用日益广泛。然而，由于GnRH受体在外周尤其是生殖系统的广泛存在，关于GnRH-ant的使用是否会因为阻断外周GnRH受体而影响正常受孕的问题颇有争议。本文将对GnRH-ant在垂体外生殖系统中的作用及相关临床应用作一综述。

一、垂体外生殖系统中GnRH及其受体的分布

GnRH为十肽，迄今为止，在人体内已发现存在GnRH-I和GnRH-Ⅱ两种亚型。GnRH-I是经典的下丘脑激素，其分子结构为：pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2，主要控制垂体合成和分泌促性腺激素——FSH、LH，在生殖系统功能维持中发挥重要作用。然而，研究发现GnRH-I同时存在于下丘脑垂体外生殖系统中，如子宫内膜、子宫肌层、输卵管上皮、卵巢表面上皮和颗粒黄体细胞(GL)、种植前胚胎。GnRH-Ⅱ与GnRH-I的分子结构略有不同，其序列为：pGlu-His-Trp-Ser-His-Gly-Trp-Tyr-Pro-Gly-NH2，研究已发现，GnRH-Ⅱ 也表达于下丘脑垂体外生殖系统，如子宫内膜、乳腺组织、卵巢GL细胞和卵巢表面上皮细胞[1]。

在垂体外生殖系统发现GnRH的同时，GnRH受体在这些垂体外组织的存在也得到了证实，如：卵巢、子宫、输卵管、胎盘以及种植前胚胎[2]。人类GnRH受体也分为两种亚型：GnRH-I受体和GnRH-Ⅱ受体，均属于G蛋白偶联膜受体，由三个主要结构域组成，即氨基端胞外结构域、7次跨膜结构域和羧基端胞内结构域。在垂体，GnRH与其受体结合通过G蛋白介导激活磷脂酶C，使肌醇磷脂水解为二酰甘油(DAG)和三磷酸肌醇(IP3)，DAG激活蛋白激酶C(PKC)通路，IP3刺激Ca2+的释放，通过这些通路调节FSH和LH的合成和分泌。然而，在外周组织GnRH的受体后信号通路尚存争议。由于外周血循环中检测到的GnRH浓度极低，因此推测GnRH在自然状态下并不能与垂体外组织中的受体相互作用。然而，值得注意的是，目前已有研究发现卵巢可以产生GnRH，因此，GnRH 可能通过自分泌或旁分泌方式调控卵巢激素的合成、卵泡和子宫内膜的发育，最终影响胚胎的种植。

二、GnRH-ant的发展简史

1971年GnRH首次从动物体内得到分离，并于6年后确定其氨基酸序列，随后实现了GnRH的人工合成，改变不同位置的氨基酸可以得到一系列GnRH的类似物，依据类似物对垂体GnRH受体的作用不同可分为GnRH激动剂(GnRH-a)和GnRH-ant。

在GnRH-a应用于促排卵治疗后，1986年有学者首次提出GnRH-ant也可以有效抑制LH峰的提前出现，但基于早期GnRH-ant的组胺反应明显，常有患者难以耐受，因此GnRH-ant的应用一度受到限制。直到2001年，第三代无明显组胺反应的GnRH-ant才进入临床应用。第三代GnRH-ant主要变化是替代了1，2，3位点的氨基酸序列，这种分子结构增加了新陈代谢的稳定性，同时克服了过敏反应的缺陷。目前已经上市并临床应用的拮抗剂主要有两种：cetrorelix(Cetrotide；Serono)其1，2，3，6，10位点的氨基酸得到替代；ganirelix(Antagon/Orgalutran；Organon)还替代了8位点的氨基酸。氨基酸不同位点的取代决定了GnRH-ant的作用机制，它通过竞争阻断GnRH受体，直接、快速抑制垂体性腺轴，给药后血浆FSH及LH水平在数小时内降低，GnRH-ant无类GnRH作用，无应用GnRH-a后最初的垂体刺激作用，GnRH-ant对垂体抑制呈可逆性，经其预治疗后，腺垂体仍保持其对GnRH的反应性，在停药后垂体功能即可恢复。GnRH-ant的这些药理学机制，为卵巢刺激和治疗性激素依赖性疾病提供了新途径。

三、GnRH-ant在卵巢的作用

人类卵泡发育过程中表达GnRH及其受体，但原始卵泡和早期窦卵泡中不表达GnRH-I，-Ⅱ和GnRH-I受体。卵泡颗粒细胞表达GnRH-I，-Ⅱ和 GnRH-I受体；但卵泡膜细胞几乎不表达。颗粒黄体细胞也有GnRH-I，-Ⅱ和GnRH-I受体的显著表达[3]。虽然目前GnRH及其受体在卵巢中的具体功能尚不清楚，但已有研究发现GnRH可以刺激人类颗粒黄体细胞有丝分裂原激活蛋白激酶，因此GnRH可能作为自分泌因子参与卵泡发育的调控[4]。

由于卵巢GnRH受体的存在，理论上GnRH-ant可能会通过GnRH受体对卵巢功能产生影响，但相关的研究结论尚不统一。对人颗粒黄体细胞的体外培养实验结果显示，GnRH-ant不影响卵巢的激素生成[5]。但是，另有研究结果提示，GnRH-ant与促排卵周期注射HCG扳机日较低的雌二醇水平有关[6]。Metallinou等[7]研究显示GnRH-ant显著降低了人颗粒黄体细胞的存活率，这一结果也提示GnRH-ant可能对卵巢的功能有直接影响。Winkler等[8]研究发现，GnRH-ant对体外培养的卵泡颗粒细胞有直接作用，抑制了其芳香化酶和抗苗勒氏管因子(AMH)的表达，进而可能对卵泡的生成产生影响。

由于同属GnRH类似物，相关研究还对GnRH-ant和GnRH-a在卵巢的作用进行了分析比较，但研究结果也存在差异。对卵丘细胞的全基因组分析显示，GnRH-ant和GnRH-a方案所得到的卵丘细胞的基因表达没有显著差异[9]。IVF中，对采用ICSI方式受精的周期研究发现，GnRH-ant和GnRH-a方案所获得的颗粒细胞都会出现一定水平的凋亡和一定比率的DNA碎片，但两种方案之间没有显著差异[10]。控制性促排卵中，GnRH-a长方案和GnRH-ant方案似乎对卵泡液微环境的影响相似，卵泡液中胰岛素样生长因子(IGF-I、IGF-Ⅱ)、胰岛素样生长因子结合蛋白(IGFBP-3)、抑制素B(inhibin-B)、血管内皮生长因子(VEGF)和AMH的浓度相当[11]。与GnRH-a方案相比，GnRH-ant方案所获得的卵泡液中SCF (stem cell factor)和UCN1(urocortin 1)的浓度没有显著差异[12]。

然而，另有研究发现GnRH-ant和GnRH-a在卵巢的作用结果存在差异。Malhotra等[13]研究发现，与GnRH-a方案相比，GnRH-ant方案获得的卵泡液中白细胞介素(LI-3、IL12p70)、VEGF、孕酮的浓度偏高，同时获得的MⅡ期卵母细胞数量减少。Celik 对分别来自GnRH-ant和GnRH-a方案的卵泡液和血液的氧化应激标志物进行了分析比较，结果显示GnRH-ant 方案的卵泡液和血液中的氧化应激标志物水平增高，但两组的临床妊娠结局没有统计学差异[14]。LH对卵母细胞成熟的刺激作用中，需要表皮生长因子 (EGF)-样生长因子，如amphiregulin (AR) 和EGF的调控。Liu 等[15]研究不同用药方案的卵泡液成分发现，AR浓度在不同用药方案中有显著差异。同时，临床结局显示GnRH-a长方案的获卵数、有效胚胎数和优质胚胎数也显著多于GnRH-ant方案。因此，卵泡液AR水平的升高可能与有效卵母细胞数量的增加有关，不同用药方案对AR的合成影响不同，进而可能影响卵泡的发育。

四、GnRH-ant在子宫的作用

GnRH及其受体均在正常子宫中表达。GnRH mRNA在人类子宫内膜的表达呈现动态的变化，在分泌期GnRH mRNA的表达显著升高，且增生期间质细胞较上皮细胞GnRH mRNA水平高，而分泌期则上皮细胞中表达更高GnRH mRNA。免疫组化证实，GnRH-I和GnRH-Ⅱ在子宫内膜细胞中均呈动态表达，在早期和中期分泌期的表达最强，预示着GnRH可能在胚胎着床中发挥重要作用。研究发现GnRH能调节基质金属蛋白酶(MMPs)，由此推测其在子宫内膜重建和子宫内膜容受态的建立中发挥作用[16]。对GnRH-I和GnRH-Ⅱ的体外研究结果也提示，GnRH可能通过自分泌和旁分泌作用调控子宫内膜的蜕膜化和胚胎的种植[17]。因此，GnRH-ant 对子宫内膜容受性可能造成不利影响的问题也由此而生。

虽然有研究认为GnRH-ant 对子宫内膜容受性没有显著影响，如Sirayapiwat等[18]对正常排卵妇女着床期子宫内膜的研究结果显示，在卵泡期注射GnRH-ant对子宫内膜容受性标志物之一——HOXA10蛋白的表达没有显著影响。但更多的研究结果提示GnRH-ant降低了子宫内膜容受性。小鼠实验结果显示，GnRH-ant和GnRH-a都可能通过改变子宫Hoxa10 DNA 的甲基化，而降低Hoxa10的表达，并降低子宫内膜容受性[19]。Rackow等[20]对人子宫内膜的免疫组化研究结果显示，使用GnRH-ant可以使子宫内膜基质细胞HOXA10表达下降，因此GnRH-ant可能通过降低内膜容受性相关蛋白的表达，降低了子宫内膜的容受性。子宫内膜核仁管道系统(NCSs)是特异性出现在子宫内膜分泌中期的结构，对人NCSs的研究发现，GnRH-ant促排卵周期中NCSs在分泌期提前出现，这一结果与以往子宫内膜组织学分期的结果一致，说明子宫内膜在GnRH-ant促排卵周期提前成熟，卵泡发育与子宫内膜发育不同步，最终降低了的妊娠结局[21]。GnRH-ant周期较低的临床妊娠率可以归因于GnRH-ant导致的内膜与卵泡发育不同步。对GnRH-ant周期取卵日人子宫内膜的基因表达分析结果也显示，根据 Noyes' 标准，所有子宫内膜均表现为提前成熟，提前成熟的天数2～4 d不等。其中，内膜提前超过3 d的患者无一例妊娠，并且内膜成熟提前2～3 d的内膜与提前4天的内膜相比，基因表达谱也出现了显著变化[22]。Wu等[23]的研究发现，GnRH-ant可以通过GnRH-I受体激活GADD45α诱导的ERK1/2，JNK信号通路，从而抑制蜕膜基质细胞的生长，诱导细胞凋亡，因此GnRH-ant可能通过调节蜕膜调亡而影响胚胎的着床过程。Macklon 等[24]对供卵者的子宫内膜活检分析结果显示，与自然周期着床期相比，GnRH-ant方案促排卵会导致着床期内膜在多种基因表达水平上出现显著变化，这些变化的基因主要参与细胞黏附，T-cell受体信号通路，和信号转导的调节，并且这些变化不仅仅是由于超生理状态的雌激素水平导致的。以上研究均提示，GnRH-ant有可能作用于子宫内膜水平，并对内膜的转化和胚胎的种植产生不利影响。

五、GnRH-ant的临床应用

目前，GnRH-ant最主要的临床应用是在体外受精促排卵中，用于抑制控制性促排卵(COS)中提前出现的LH峰。GnRH-a 作为经典的COS方案，在临床实践中已得到充分认可。但也有其不足：如延迟的外源性激素升高，卵巢囊肿的发生，COS的耗时长，部分患者出现药物所致的潮热、阴道干涩等雌激素抑制症状，这些都促使临床医生寻求更好的促排卵方案。GnRH-ant的作用特点是：与垂体GnRH受体竞争性结合；即时产生抑制效应，迅速抑制过早的LH峰，无开始使用时对垂体的激发现象；它的抑制效果呈剂量依赖型；保留垂体反应性，可逆，在停药后2～4 d垂体功能即可恢复。GnRH-ant方案的益处：缩短治疗周期；减少促性腺激素的用量；避免激动剂对垂体的flare up作用；避免激动剂产生的囊肿和其对卵母细胞、胚胎和种植产生的不利影响；无降调节导致的低雌症状的发生；减少卵巢过度刺激综合症(OHSS)的发生及取消周期，提高安全性；药物周期短；减少患者焦虑抑郁；利于维持稳定的妊娠率[25]。

自从GnRH-ant应用于临床促排卵后，有关GnRH-ant周期和GnRH-a周期的比较研究便持续升温，但直到目前为止也尚未有定论。除了大量结论不一的临床研究，多个meta 分析对于两种方案获得的临床妊娠结局的分析也得到了完全不同的结论[26-28]。最近Al-Inany[29]等推翻了自己以往的meta研究结论[26-27]，重新分析认为GnRH-ant周期和GnRH-a长周期获得的继续妊娠率和婴儿出生率无区别，然而，这一结果立即遭到质疑，Raoul Orvieto等[30]指出由于纳入标准的欠严格，两组患者比率的失衡，严重干扰了这一研究结果的可靠性，并且Raoul对文中纳入的研究进行了进一步严格的筛选后再分析，结果显示仍然是GnRH-a长周期的婴儿出生率显著升高。

Bukulmez等[31]发现虽然采用GnRH-ant方案的患者总体临床妊娠率低于GnRH-a方案，但GnRH-ant方案的囊胚形成率和优质胚胎率与GnRH-a方案相当。Eftekhar等[32]比较了冷冻移植周期中，胚胎分别来自于GnRH-ant周期和GnRH-a周期的两组患者妊娠结局，结果显示两组患者的胚胎种植率和临床妊娠率无显著差异，由于GnRH-ant新鲜移植周期的临床妊娠率低于GnRH-a周期，因此推断GnRH-ant新鲜移植周期临床妊娠率降低的主要原因可能在于GnRH-ant对子宫内膜容受性存在不良影响。

有关GnRH-ant对子宫内膜容受性影响的研究结果目前尚存争议，如何改善GnRH-ant周期的妊娠结局也是当下研究的热点。措施之一是Schacter等[33]提出的GnRH-a联合HCG双扳机诱发排卵。该研究中，部分患者采用了HCG (5 000 U)联合GnRH-a(0.2 mg)诱发排卵，结果与常规使用HCG (5 000 U)诱发排卵的患者相比，接受双扳机的患者最终的胚胎种植率和临床妊娠率都有明显的提高。分析其原因作者认为排卵前使用GnRH-a，可以与GnRH-ant竞争性结合子宫内膜以及其他外周组织上的GnRH受体，使受体后信号通路正常发挥作用，从而有利于着床。

综上所述，GnRH-ant是近年来普遍使用的GnRH类似物，尤其在体外受精周期的临床促排卵中使用率不断增加。由于GnRH-ant可以直接与垂体外生殖系统中的GnRH受体相互作用，因此可能影响到卵泡的发育和子宫内膜容受态的建立，但相关的研究尚无统一定论，后续仍需要进一步的研究明确GnRH-ant在垂体外生殖系统的具体作用，以改善临床促排卵的效果和胚胎种植的效率。

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[编辑：侯丽]

Effect of GnRH antagonist on extrapituitary tissues and its clinical application

CHENQian

TheReproductiveMedicineCenter，RuijinHospitalAffiliatetoMedicalCollegeofShanghaiJiaotongUniversity，Shanghai200025

【Abstract】Recently，GnRH antagonists are commonly used in controlled ovarian stimulation(COS)for pituitary suppression. It can prevent early LH surge during COS to reduce cycle cancellation rate. GnRH and its receptors have been detected in numerous extrapituitary tissues. Because of the blockage of extrapituitary GnRH receptor by GnRH antagonists，GnRH antagonists can affect molecular and cellular events required for successful pregnancy，e.g. adequate follicular recruitment and maturation，and endometrial receptivity. However，there is no unified conclusion from related research. The exact effects of GnRH antagonists on extrapituitary tissues still need to be further studied，which may help to improve the result of clinical COS and the chance of embryo implantation.

【Key words】GnRH antagonist；Extrapituitary；Follicular maturation；Endometrial receptivity

【作者简介】陈骞，女，江苏南通人，硕士，生殖医学专业.

【基金项目】国家自然科学基金青年基金项目(81100469)

【收稿日期】2015-06-27；【修回日期】2015-08-05

DOI：10.3969/j.issn.1004-3845.2016.04.019