依托孕烯皮下埋植剂的临床应用

吴喜梅,杨燕，胥玉梅，于玲

(国家卫生和计划生育委员会生育调控技术重点实验室，山东省优生技术重点实验室，山东省计划生育科学技术研究所，济南 250002)



依托孕烯皮下埋植剂的临床应用

吴喜梅,杨燕，胥玉梅，于玲*

(国家卫生和计划生育委员会生育调控技术重点实验室，山东省优生技术重点实验室，山东省计划生育科学技术研究所，济南 250002)

依托孕烯皮下埋植剂(Implanon)是育龄妇女常用的避孕方法之一，适用人群较以往皮下埋植系统更广，除避孕功能外，还对子宫腺肌病等具治疗作用。作为单一孕激素皮下埋植系统，Implanon不可接受的出血模式是影响续用率的主要原因，临床治疗方法很多，但目前仍缺少有效的处理办法，术前及使用过程中的详细咨询，或许能够降低终止率、提高总体使用率。本文将对近年来Implanon的临床应用进展做一综述。

依托孕烯皮下植入剂； 避孕； 单孕激素避孕方法； 出血模式； 子宫腺肌病

(JReprodMed2016，25(11)：1044-1047)

皮下埋植避孕是一种高效、长效、安全、简便和可逆的避孕方法，目前用于临床的皮下埋植避孕剂均为单方孕激素类制剂，以硅胶(如Norplant)或乙烯-醋酸乙烯酯(如Implanon)为载体，经由皮肤小切口一次植入给药，药物在体内经皮下吸收缓慢释放并维持在相对恒定的有效水平，从而达到避孕效果，使用时限3～5年。1983年释放左炔诺孕酮(LNG)的皮下埋植系统(Norplant)在芬兰首次获得批准使用，我国于1984年开始参与Norplant避孕效果的临床观察，随后将这一避孕方法逐渐应用于中国育龄妇女[1]。临床使用的皮下埋植避孕剂主要有：Norplant(LNG，6根)，Jadelle(LNG，2根)以及Implanon(ENG，1根)，还有国产左炔诺孕酮硅胶棒I型和II型。Implanon于2006年获美国FDA批准应用于临床，2012年6月在我国正式上市。

Implanon长4 cm，直径2 mm，内含第三代孕激素依托孕烯(Etonogestrel，ENG)68 mg，配备了专用的放置器，放置和取出更简便。既可维持长效，又可避免通过肝脏代谢的首过效应，埋植后8 h血清浓度超过抑制排卵水平，释放率随时间的推移而逐渐降低，至3年末均在有效抑制排卵水平以上[2]，取出后1个月内40%恢复排卵，至3个月达94%[3]。

一、Implanon的临床作用

1.避孕作用：Implanon作为一种高效、长效避孕剂，避孕效果达99%[4]以上，高于其他避孕方法。在美国2012长效避孕方法使用指南中报道[5-6]，第一年意外妊娠率TCu380为0.8%，曼月乐0.2%，口服避孕药9%，而Implanon仅为0.05%；第一年续用率分别为：78%、80%、67%、84%，避孕率和续用率均高于其他避孕方法。Implanon与Norplant、Jadelle相比，避孕效果无显著差异，其比尔指数(Pearl Index)分别为0.05，0.13 和0[7]。最近一项多中心随机对照研究将2 982位受试者分为三组：ENG组、LNG(两根)组、IUD(TCu380)组，皮埋剂组3年累计妊娠率为0.4/100妇女年(W-Y)，IUD组5.7/100 W-Y；2.5年方法持续使用率ENG组69.8/100 W-Y，LNG组71.8/100 W-Y，而IUD组3年脱落率达17.8/100 W-Y[8]。

Implanon的避孕机制主要为LNG通过对下丘脑、垂体的作用，抑制黄体生成激素(LH)释放，缺乏LH峰从而抑制排卵[3]。有报道[9]埋植Implanon 30月后首次观察到排卵，个别在使用过程中检测到排卵，其发生可能与LH 及 卵泡刺激素(FSH)不完全抑制以及个体差异相关。同时Implanon含孕激素，使用后可增加宫颈黏液的黏稠度，阻碍精子穿透，还可使子宫内膜变薄，均起到辅助避孕作用[10]。

2.治疗作用：在临床应用过程中，发现Implanon除避孕功能外，还具有非避孕益处。合并某些疾病如子宫腺肌病、月经过多等的使用者在避孕的同时，对疾病本身起到一定治疗作用，这种非避孕益处引起临床医师的关注并逐渐应用于临床。周建政等[11]报道25例伴有痛经症状的子宫腺肌病患者，放置Implanon后痛经程度明显减轻，总有效率达84% 以上，伴有经量增多、经期延长症状者16 例，放置后9例月经量减少。覃太洲等[12]观察25例以治疗为目的的Implanon使用者，子宫腺肌症合并痛经的患者使用后痛经症状消失或明显减轻的占91.67%，3例单纯性月经过多的患者使用后有2例患者反映经量减少50% 以上，贫血得到改善。目前在治疗方面应用尚缺乏大样本、多中心的研究报道，临床经验有限，具体疗效有待观察。

二、Implanon的安全性

作为单纯孕激素避孕方式(POCs)之一，Implanon在保证避孕效果的同时，对使用者的安全性备受关注。与左炔诺孕酮皮埋剂相比，适用人群更广，除产后/流产后未恢复月经、哺乳期妇女外，青少年[13]、未生育、高血压、糖尿病[14]、贫血、子宫内膜异位症等均适用，最新颁布的指南认为，有静脉血栓栓塞或先天性和获得性心血管疾病的妇女也可使用该方法[15-16]。

目前，POCs在哺乳期妇女中的应用引起广泛关注，为分析POCs对妇女哺乳及婴儿生长发育有无影响，也为了补充2010年避孕指南，WHO专家组对PubMed中所有与哺乳期妇女应用POCs相关的文献做Meta分析[17]，结论是包括Implanon在内的POCs对成功哺乳及持续哺乳时间没有影响，对婴儿的生长、发育及最初几年的健康也无不利影响，乳汁中的孕激素含量对婴儿的健康无不利影响；产后六周内与六周后开始应用POCs在哺乳及婴儿生长发育方面无差异，但远期影响尚需进一步研究。据Reinprayoon等[18]报道，放置Implanon 1个月后完全母乳喂养的婴儿经母乳摄入ENG的量是19.86 ng·kg-1·d-1，至4个月降到10.45 ng·kg-1·d-1，随哺乳时间的推移，ENG的浓度会逐渐降低，乳汁中这么低的含量对婴儿的生长、发育没有不良影响，与IUD组相比，乳汁中的脂肪、蛋白和乳糖含量没有差别。因此，哺乳期应用Implanon避孕对母婴都是安全的。

Ireland等[19]通过对产后立即放置、产后延迟放置、间隔一段时间后放置三组的对比研究发现，各组间因副作用取出率无差别，因此认为产后立即放置是安全的，并且可增加选择长效可逆避孕方法的机会，降低非意愿妊娠。对于产后有意采用皮下埋植避孕的女性，建议产后立即放置[20]。

三、Implanon的副作用

Implanon虽然避孕效果高，安全性好，但作为POCs，在临床使用过程中仍存在孕激素避孕共有的副作用：月经模式的改变、乳房胀痛、痤疮、体重增加等。

1.月经模式的改变：月经模式改变是Implanon使用者最常见也是影响续用率的主要原因。月经模式改变表现为闭经、不规则阴道流血、月经频发和出血期延长，月经频发和出血期延长提前终止使用的可能性最大。据报道[21]，体质量指数(BMI)低的比BMI高的更容易发生不规则阴道流血，与BMI低的埋植剂使用者孕激素暴露较高有关。一项11个临床试验数据分析认为[22]，Implanon使用者中闭经发生率22.2%，月经稀发33.6%，月经频发6.7%，月经延长17.7%，良好的出血模式前两年会持续不变，不良的出血模式至少50%会改善，只有11.3%的使用者因不规则阴道流血提前终止使用，在一项青少年使用者的研究中，因月经问题终止使用率为22.4%[23]。

对于POCs引起的不规则阴道流血治疗方法有多种，但都是小规模的治疗研究，没有一种能应用于临床常规治疗，尤其是获得长期效果的方法[24]。治疗Implanon引起的阴道出血一般首选复方口服避孕药，对应用雌激素有禁忌者可选择非甾体类抗炎药、大剂量孕激素、多西环素、他莫昔芬及孕激素受体调节剂米非司酮等。Guiahi等[25]对阴道出血超过7天 Implanon使用者应用含30 μg炔雌醇和150 μg左炔诺孕酮的复方口服避孕药治疗，连用14天，87.5%治疗有效，但85.7%的治疗者治疗结束后10 天内复发。有文献[26]报道米非司酮联合炔雌醇或多西环素对不规则阴道流血的治疗效果显著，优于单纯米非司酮组和安慰剂组。报道的各种成功治疗方法，都是对中止正在发生的出血有效，而未见有中期或远期的有益效果。

详细充分的咨询对妇女选择合适的避孕方式是非常关键的，对避孕方法使用者和潜在使用者而言，咨询是最好接受的策略，能够提高对避孕方法的接受性、依从性、满意率和续用率。最近一项随机研究表明，虽然常规程序化咨询和充分深入咨询在因不可预测的阴道出血模式改变而终止使用率和续用率方面没有显著性差异，但是使用前的详细咨询已经影响了使用者的依从性，避免了提前终止使用，提高了总体续用率[27]。

2.肝功、血脂的变化：Dilbaz等[28]报道，Implanon埋植后6个月总胆固醇、高密度脂蛋白降低，血红蛋白显著增高，甘油三酯不稳定，血清肝转氨酶ALT增高。但Implanon引起肝功和血脂这些轻微改变并不会对健康育龄妇女的身体造成很大影响，并且对糖尿病患者每日胰岛素用量和平均糖化血红蛋白没有影响，对蛋白尿有改善作用[14]。

3.体重变化：部分育龄妇女接受Implanon埋植后会有体质量增加，但因体质量增加而终止使用者并不多。美国一项为期2年的研究表明，12%的皮下埋植使用者体重增加，仅3.3%因体质量增加取出[29]。在非亚洲人群中，因体重增加而取出者占总终止使用者的3%～7%[30]，有报道体质量的增加主要是体脂肪增加，约为2%，在体型偏瘦者表现明显[31]。

4.其他：副作用中常见的还有乳房胀痛、痤疮、阴道炎、偏头痛等。Croxatto[32]报道乳房胀痛的发生率为16%，痤疮为12.6%，而阴道炎占12%。

四、总结与展望

Implanon是一种高效、长效、安全、简便和可逆的避孕方式，除主要的避孕功能外，还具有非避孕益处。作为孕激素避孕方式之一，不规则阴道流血仍是影响其提前终止使用和续用率的主要因素，尽管该方法引起的不规则出血对健康并无不良影响，但是对使用者产生很大困扰，甚至焦虑，使用前及使用过程中充分的咨询显得十分必要，对不规则阴道出血目前缺乏有效的治疗方法，应将控制出血的短期治疗方法放在首位，否则失去选择长效避孕方法的初衷。

[1] 顾素绢，杜明昆，张令德，等.Norplant皮下埋植避孕法可接受性研究[J].中国计划生育学杂志，1992，1：291-294.

[2] Bennink HJ.The pharmacokinetics and pharmacodynamics of Implanon，a single-rod etonogestrel contraceptive implant[J].Eur J Contracept Reprod Health Care，2000，5 Suppl 2：12-20.

[3] Croxatto HB，Mäkäräinen L.The pharmacodynamics and efficacy of Implanon.An overview of the data[J].Contraception，1998，58：91S-97S.

[4] Graesslin O，Korver T.The contraceptive efficacy of Implanon：a review of clinical trials and marketing experience[J].Eur J Contracept Reprod Health Care，2008，13 Suppl 1：4-12.

[5] Randel A.Guidelines for the use of long-acting reversible contraceptives[J].Am Fam Physician，2012，85：403-404.

[6] American College of Obstetricians and Gynecologists.ACOG Practice Bulletin No.121：Long-acting reversible contraception：Implants and intrauterine devices[J].Obstet Gynecol，2011，118：184-196.

[7] Power J，French R，Cowan F.Subdermal implantable contraceptives versus other forms of reversible contr0aceptives or other implants as effective methods for preventing pregnancy[J].Cochrane Database Syst Rev，2007，5：CD001326.

[8] Bahamondes L，Brache V，Meirik O，et al. A 3-year multicentre randomized controlled trial of etonogestrel-and levonorgestrel-releasing contraceptive implants，with non-randomized matched copper-intrauterine device controls[J].Hum Reprod，2015，30：2527-2538.

[9] Mäkäräinen L，van Beek A，Tuomivaara L，et al. Ovarian function during the use of a single contraceptive implant：Implanon compared with Norplant [J].Fertil Steril，1998，69：714-721.

[10] 李瑾瑾，刘欣燕.依托孕烯单根皮下埋植剂临床性能[J].国际生殖健康/计划生育杂志，2013，32：250-253.

[11] 周建政，李晶.依托孕烯单根皮下埋植剂Implanon治疗子宫腺肌病25例疗效观察[J].临床医药实践，2014，23：594-596.

[12] 覃太洲，谢利，乔林，等.依托孕烯皮下埋植剂使用现状调查研究[J].实用妇产科杂志，2015，31：217-220.

[13] Han L，Teal SB，Sheeder J，et al. Preventing repeat pregnancy in adolescents：is immediate postpartum insertion of the contraceptive implant cost effective?[J].Am J Obstet Gynecol，2014，211：24.e1-e7.

[14] Vicente L，Mendonça D，Dingle M，et al. Etonogestrel implant in women with diabetes mellitus[J].Eur J Contracept Reprod Health Care，2008，13：387-395.

[15] Faculty of Sexual and Reproductive Health care UK Medical eligibility criteria for contraceptive use November 2009 [EB/OL].http：//www.ffprhc.org.uk/admin/uploads/UKMEC 2009.pdf accessed 5 June 2010.

[16] Mansour D，Bahamondes L，Critchley H，et al. The management of unacceptable bleeding patterns in etonogestrel-releasing contraceptive implant users[J].Contraception，2011，83：202-210.

[17] Phillips SJ，Tepper NK，Kapp N，et al. Progestogen-only contraceptive use among breastfeeding women：a systematic review[J].Contraception，2015，pii：S0010-7824(15)00585.

[18] Reinprayoon D，Taneepanichskul S，Bunyavejchevin S，et al. Effects of the etonogestrel-releasing contraceptive implant(Implanon on parameters of breastfeeding compared to those of an intrauterine device)[J].Contraception，2000，62：239-246.

[19] Ireland LD，Goyal V，Raker CA，et al. The effect of immediate postpartum compared to delayed postpartum and interval etonogestrel contraceptive implant insertion on removal rates for bleeding[J].Contraception，2014，90：253-258.

[20] Gariepy AM，Duffy JY，Xu X.Cost-effectiveness of immediate compared with delayed postpartum etonogestrel implant insertion[J].Obstet Gynecol，2015，126：47-55.

[21] Di Carlo C，Guida M，De Rosa N，et al. Bleeding profile in users of an etonogestrel sub-dermal implant：effects of anthropometric variables.An observational uncontrolled preliminary study in Italian population.[J].Gynecol Endocrinol，2015，31：491-494.

[22] Mansour D，Korver T，Marintcheva-Petrova M，et al. The effects of Implanon on menstrual bleeding patterns[J].Eur J Contracept Reprod Health Care，2008，13 Suppl 1：13-28.

[23] Deokar AM，Jackson W，Omar HA.Menstrual bleeding patterns in adolescents using etonogestrel(ENG)implant[J].Int J Adolesc Med Health，2011，23：75-77.

[24] Abdel-Aleem H，d’Arcangues C，Vogelsong KM，et al. Treatment of vaginal bleeding irregularities induced by progestin only contraceptives[J].Cochrane Database Syst Rev，2013，10：CD003449.

[25] Guiahi M，McBride M，Sheeder J，et al. Short-term treatment of bothersome bleeding for etonogestrel implant users using a 14-day oral contraceptive pill regimen：a randomized controlled trial[J].Obstet Gynecol，2015，126：508-513.

[26] Weisberg E，Hickey M，Palmer D，et al. A randomized controlled trial of treatment options for troublesome uterine bleeding in Implanon users[J].Hum Reprod，2009，24：1852-1861.

[27] Modesto W，Bahamondes MV，Bahamondes L.A randomized clinical trial of the effect of intensive versus non-intensive counselling on discontinuation rates due to bleeding disturbances of three long-acting reversible contraceptives[J].Hum Reprod，2014，29：1393-1399.

[28] Dilbaz B，Ozdegirmenci O，Caliskan E，et al. Effect of etonogestrel implant on serum lipids，liver function tests and hemoglobin levels[J].Contraception，2010，81：510-514.

[29] Funk S，Miller MM，Mishell DR Jr，et al. Safety and efficacy of Implanon，a single-rod implantable contraceptive containing etonogestrel[J].Contraception，2005，71：319-326.

[30] Hohmann H.Examining the efficacy，safety，and patient acceptability of the etonogestrel implantable contraceptive[J].Patient Prefer Adherence，2009，3：205-211.

[31] Modesto W，Dal Ava N，Monteiro I，et al. Body composition and bone mineral density in users of the etonogestrel-releasing contraceptive implant[J].Arch Gynecol Obstet，2015，292：1387-1391.

[32] Croxatto HB.Clinical profile of Implanon：a single-rod etonogestrel contraceptive implant[J].Eur J Contracept Reprod Health Care，2000，5 Suppl 2：21-28.

[编辑：侯丽]

Clinical profiles of etonogestrel-releasing implant

WU Xi-mei，YANG Yan，XU Yu-mei，YU Ling*

StateKeyLaboratoryofReproductiveRegulationTechnology，LaboratoryforTechniquesforImprovingBirthOutcomes，ShandongProvincialFamilyPlantingInstituteofScienceandTechnology，Jinan250002

The etonogestrel-releasing implant(Implanon)is a highly effective，safe，convenient and reversible long-acting contraception.It is commonly used among women，and its indications are more widely than previous implants.Except initial contraceptive effect，it has some non-contraceptive benefits for diseases such as adenomyosis through decreasing menorrhagia and dysmenorrheal.As a progestin-only contraceptive，unacceptable bleeding patterns are the major side effects influencing the continuation rate seriously.There is few effective management of irregular bleeding patterns for Implanon users currently.Preoperative adequate counseling may reduce termination rate and improve continuation rate.This paper reviews the progress clinical application of Implanonin recent years.

Etonogestrel-releasing Implant； Contraception； Progestogen-only contraceptives； Bleeding pattern； Adenomyosis

10.3969/j.issn.1004-3845.2016.11.020

2015-12-31；

2016-02-24

吴喜梅，女，山东菏泽人，硕士研究生，主治医师，计划生育专业.(*