特发性低促性腺激素性性腺功能减退症的药物治疗

王海，李宏军

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院泌尿外科，北京 100730)



特发性低促性腺激素性性腺功能减退症的药物治疗

王海，李宏军*

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院泌尿外科，北京 100730)

特发性低促性腺性性腺功能减退症(IHH)是一种相对少见疾病，但却可以有效治疗。多数患者因青春期启动异常或缺乏、男性第二性征发育不良或不育而就诊，并存在性腺激素缺乏的系列症状。治疗目的是维持男性第二性征的正常发育和恢复生育能力，药物治疗主要以激素替代为主，绝大多数患者的预后良好，可以获得满意的男性第二性征发育、恢复睾丸的生精能力，甚至可以达到自然妊娠的目的。

特发性低促性腺性性腺功能减退症； 治疗； 药物； 预后

(JReprodMed2016，25(11)：1035-1039)

一、概述

特发性低促性腺激素性性腺功能减退症(Idiopathic hypogonadotropic hypogonadism，IHH)是由于促性腺激素释放激素(GnRH)的作用未能对正常的垂体-性腺轴产生足够的刺激所引发的性腺功能减退。患者常无明确病因，多是由于产生促性腺激素的下丘脑、垂体性腺轴分泌减少所致，是一种相对少见疾病[1-2]。IHH的临床病症主要表现为青春期发育的延迟或者缺失，以及(或者)生育障碍。由于罹患该病的患者体内的卵泡刺激素(FSH)和黄体生成素(LH)的水平偏低或正常，亦有采用孤立的特发性中枢性性腺功能低下(idiopathic central hypogonadism，ICH)这一术语定义该疾病，以区别于伴有其他垂体缺陷的中枢性性腺功能减退[3]。

IHH的发病机制可能与基因异常有关。到目前为止，共发现有25种不同的致病基因[2]，不同类型的IHH可由同一种致病基因引起，而不同致病基因也可导致同一类型的IHH。已经发现的与IHH 相关的致病基因包括与GnRH 神经元迁移有关的KAL1、FGFR1、PROKR2/PROK2 和CHD7，与GnRH分泌相关的KISS1/KISSR1、LEP/LEPR、TAC3/TACR3和PCSK1，以及与GnRH 发挥作用相关的GNRHR等基因[4-5]。

多数男性IHH患者是由于青春期启动异常或缺乏而就诊，部分患者是因为成年后的不育而求治，极少数是在婴幼儿期确诊。婴幼儿6月龄前做激素分泌测定，可明确诊断，因为1～3月龄婴幼儿FSH和LH水平分泌达到第一个高峰，在第6个月时FSH和LH分泌降低，直到青春期才重新升高[6]。IHH的治疗包括改善男性的第二性征和促进睾丸的精子发生，而药物(包括口服药物和针剂)是目前的主要治疗手段。

针对IHH的药物治疗可分为睾酮替代治疗和促性腺激素治疗。

二、睾酮替代治疗

睾酮替代治疗可以使IHH患者的睾酮恢复到生理水平，改善雄激素缺乏所引发的相关症状，例如增加肌肉容积、骨密度，并促进男性第二性征发育。对于青春期和成年患者应长期使用。目前临床应用的各种睾酮制剂各有优缺点，因缺乏对照研究，尚不能确定哪种睾酮制剂更为有效。

(一)常用睾酮制剂

1.口服睾酮制剂：目前国内口服睾酮制剂以十一酸睾酮胶丸为主，起始剂量80～160 mg/d，药物要求与脂肪餐同服，利于吸收，食物中含有19 g脂肪即可使睾酮充分吸收。口服制剂使用方便，血药浓度达峰时间约30 min。

2.注射睾酮制剂：注射用睾酮制剂分为长效制剂和短效制剂。短效制剂150～200 mg，一周两次，其具有半衰期5～7 d、价格便宜、可随时停止治疗等优点。长效制剂可维持有效、稳定的血药浓度12周以上，缺点是容易造成血清睾酮水平过高。

3.睾酮凝胶：睾酮凝胶制剂使用剂量从40～60 mg/d不等，可维持稳定的血药浓度48～72 h，其具有起效快、接近生理模式、血药浓度稳定等特点。

4.睾酮皮下埋植剂：皮下埋植剂为短棒状药丸，每3～4个月埋入600～1 050 mg，约1个月时间达到峰值浓度，可维持有效血药浓度3～4个月。其优点是可维持长时间、稳定的血药浓度，缺点是需进行小手术，且药丸存在破损的可能性，影响药效。

5.外用睾酮贴片(透皮贴片)：每日2～6 mg(1～3片)，可以维持睾酮生理水平24 h，其优点是可模拟睾酮昼夜分泌的节律，并且使用方便，但是对局部皮肤有刺激性[7]。

(二)治疗过程

睾酮诱导青春期发育的治疗应该持续进行，期间应该每3个月进行生长发育评估，以调整用药剂量，符合青春期发育的节律，避免睾酮过度替代及骨骺过早闭合，降低预期身高。一旦患者男性化诱导达到预期，即可使用口服剂型的睾酮维持治疗。

(三)睾酮治疗的不良反应及应对措施

由于睾酮在外周可转化为双氢睾酮，其对雄激素受体的作用是睾酮的10倍，过多的双氢睾酮可导致红细胞增多、痤疮、脂溢性皮炎、脱发和前列腺增生等并发症。红细胞压积升高是睾酮替代治疗最常见的不良事件，因此，在睾酮替代治疗期间定期检测红细胞压积是避免严重不良反应的重要措施[8]。研究发现，导致CAG 重复序列变短的雄激素受体基因突变，可导致患者对雄激素的敏感性升高，此时需减少睾酮的用量[9]；当红细胞压积>55%时，说明患者存在红细胞增多症，需将睾酮用量减少25%[1]。目前认为，睾酮替代治疗不会增加前列腺特异抗原(PSA)水平[10]，与前列腺癌发生率的相关性尚无定论，且前列腺癌罕见发生于青年男性。

三、促性腺激素治疗

促性腺激素治疗的优势是可以使患者雄激素水平更加稳定，睾丸体积增大，并促进精子的生成，所以促性腺激素治疗一般应用于有生育要求的患者。但长期连续使用会诱发促性腺激素抵抗，这种激素抵抗可能和机体产生中和性抗体相关。故对于暂时无生育要求的患者，应给予睾酮替代治疗，且不会影响以后促性腺激素对精子生成的作用[11]。

(一)常用制剂

作为基础用药，人绒毛膜促性腺激素(HCG)具有LH的类似作用，可使睾丸合成增加，促进曲细精管发育，增加精原细胞数量[1]。部分初始睾丸体积较大的患者，单用HCG治疗即可产生精子[12]。因其几乎没有类FSH作用，多数IHH患者单纯使用HCG治疗的效果不佳，仍难以产生精子，需联合人绝经期促性腺激素(HMG)治疗[12]。

1.HCG与HMG联合治疗：对部分患者具有良好的疗效，经过9～12个月治疗一般可产生精子。这可能是由于这部分患者本身就残存一定FSH分泌的功能。HCG的初始剂量一般为2 000 U，肌肉注射，2次/周。部分对药物不敏感的患者，需加量至5 000～10 000 U，2次/周，以诱导正常的睾酮水平[1]。

2.HCG与尿源FSH(u-hFSH)联合治疗：对HCG治疗不敏感，或严重少精子及无精子症患者，需要增加FSH治疗。HCG与u-hFSH联合治疗的效果优于HCG与HMG联合治疗[13-15]。目前应用的初始剂量为75 U，皮下注射，隔日1次，若生精效果和睾丸发育不明显，可加量至150 U，隔日注射1次，甚至150 U/d。HCG加u-hFSH治疗6～10个月后，可使大部分患者睾丸容量增加，80%～95%患者精液中出现精子[1]。促性腺激素的传统给药方法为肌肉注射，但皮下给药也可，这大大增加了患者的依从性。

3.HCG与基因重组FSH(r-hFSH)联合治疗：r-hFSH是采用基因工程技术合成的FSH制剂，较u-hFSH纯度更高(达100%，无内源性LH 活性)、特异性更强、作用更持久，其消除半衰期约(48±5)h。r-hFSH还可促进抑制素的分泌[16-17]，刺激睾丸Sertoli细胞释放非类固醇因子，促进leydig细胞合成睾酮，增加睾丸局部睾酮的浓度。Kobori等[14]报道了一组病例，经HCG联合r-hFSH治疗后约70%以上的患者产生了精子。

4.脉冲式GnRH治疗：适用于有生育要求的垂体功能正常的IHH患者，因其可模拟生理脉冲分泌，是最符合生理调节机制的治疗方法。其可启动青春期发育、维持第二性征和性功能、启动和维持精子/卵子发生。GnRH主要通过可编程的便携式输液泵发挥作用。

脉冲式GnRH治疗效果优于HCG与HMG联合治疗，对无精子症的IHH患者，能使大约80%的患者产生精子[18]，其需要的治疗时间更短[19]。少数患者对GnRH 治疗不敏感，多为携带KAL1基因突变的患者[1]，可能是由于该突变破坏了GnRH信号转导通路。有证据表明，GnRH治疗对睾丸生长速度的作用优于促性腺激素治疗，但在睾丸最终容量、生精能力、精子浓度、受孕率等方面，并无明显优势[20-21]。

(二)影响因素和有效指标

影响促性腺激素治疗预后的因素，主要包括治疗前的睾丸容量、有无隐睾病史、抑制素B水平、性腺成熟度、既往雄激素治疗史和体重指数(BMI)。

治疗前睾丸容量大小是促生精治疗和受孕时间的独立影响因素[16，21]，睾丸初始体积大于4 ml者，其治疗效果明显优于睾丸体积小于4 ml的患者。对BMI<30的IHH患者进行促生精治疗的成功率为88%，优于BMI>30者的治疗成功率(64%)，且治疗后BMI<30者精子浓度≥1.5×106/ml的比例显著高于BMI>30者(75% vs.43%)[21]。抑制素B>60 ng/L者的生精治疗效果较好[12]。既往用过促性腺激素或GnRH治疗的IHH患者生精治疗效果相对较好[16]。已有青春启动的IHH患者经GnRH或促性腺激素治疗获得成功的所需时间更短[18]。

四、预后

由于IHH治疗的目的是维持男性第二性征的正常发育和恢复生育能力，所以在判断预后上也主要观察这两个方面的变化。

(一)维持男性第二性征

绝大多数IHH患者接受睾酮替代治疗的预后良好，患者可以获得满意的男性第二性征等发育，包括体力增加，性功能改善，阴茎不同程度增长，阴毛逐渐增多，出现胡须，睾丸总体积明显增大，并出现遗精现象。杨晓玉等[22]观察了41例IHH男性患者，治疗前后对比，第二性征均出现了明显的改善。

(二)生育能力的恢复

绝大多数IHH患者接受促性腺激素治疗的预后良好，患者的睾丸可以恢复产生精子的能力，甚至可以达到自然妊娠的目的[23]。Liu等[16]分析了75 例接受促性腺激素注射的患者，其中64例接受了一个疗程治疗，39例接受了两个疗程治疗，13例接受了3个疗程的治疗，发现该治疗方法可使50%的IHH男性患者生育，其中33例次为自然妊娠，5例人工辅助妊娠。患者精液中出现精子的中位治疗时间为7.1个月，其妻子受孕的中位时间为28.2个月。在接受促性腺激素治疗过程中，患者配偶受孕的中位精子浓度为(5～8)×106/ml，表明虽然精子浓度未达到WHO的正常范围，但仍可使其配偶怀孕[16]。配偶受孕以后，还可留取患者精子，进行冷冻保存，以备将来借助辅助生育技术(ART)，节约治疗成本。

现有的数个有关HCG和r-hFSH联合治疗的研究[12，22-25]结果显示，约84%的患者可以产生精子，精子出现的中位治疗时间为6～10个月，其中60%患者精子浓度≥1.5×106/ml，所需的中位治疗时间为9～12个月，大约10%～20%的患者最终可自然生育，其余患者需辅助生殖技术解决生育问题。对于近期准备再次生育的患者，可首先尝试单独使用HCG进行维持治疗，以保留其生育能力；近期不准备生育的患者，可恢复睾酮替代治疗[22]。

综合文献分析，IHH患者经过系统治疗后有可能达到生育目的，产生精子的时间为6～10个月；即使精子浓度不能达到正常水平，仍有可能使配偶自然妊娠；对于那些顽固性的少精子或无精子症患者，尤其是对促性腺激素治疗不敏感者，即使不能自然妊娠，亦多可借助辅助生殖技术，主要包括体外受精、宫腔内人工授精和卵胞浆内单精子注射(ICSI)，甚至供精人工授精等技术，以实现生育目的，并可以获得较高的生育率[26-27]。

五、性腺功能减退症状的返转

约10%～15%非持续应用睾酮替代治疗的患者出现了持续的性腺功能减退症状的返转[18，28-29]。Sidhoum等[30]对这种特殊现象给出的定义：(1)不应用GnRH及促性腺激素可以生育；(2)经过洗脱期后，睾酮水平大于250 ng/dl(8.68 nmol/L)；(3)在那些未使用过GnRH及促性腺激素治疗的IHH患者中，睾丸体积大于4 ml或者睾丸体积最少增加了2 ml；(4)LH脉冲水平和频率在正常范围。最近有多位学者[29，31]提出了预测IHH患者性腺功能返转的有效指标，主要包括：睾丸体积大于5 ml，基础LH在1.0 U/L以上，经药物治疗后LH可以升高到28 U/L。因此，在对IHH患者进行治疗时，应考虑在青春期发育完善后停止治疗3～6个月，以评估性腺功能减退患者性腺功能返转的可能性[32]。

总之，IHH是泌尿男科医生临床工作中可能经常遇到的疾病，可以有效地诊治，绝大多数患者的预后良好，值得推广相关知识并需要深入研究。

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[编辑：罗宏志]

Medicine treatment for idiopathic hypogonadotropic hypogonadism

WANG Hai，LI Hong-jun*

UrologicalDepartment，PekingUnionMedicalCollegeHospital，PekingUnionMedicalCollege/ChineseAcademyofMedicalSciences，Beijing100730

Idiopathic hypogonadotropic hypogonadism(IHH)is a relatively rare disease，but it can be treated effectively.Many patients exists a series of symptoms associated with IHH，and they seek medical treatment due to the deficiency or abnormal priming of adolescence，insufficiency of secondary sex characters，or male infertility.The aim of management for IHH is to maintain male secondary sex characteristics and restore fertility.Hormone replacement therapy is the main methods for pharmacotherapy.Majority of the patients can get satisfactory prognostic results including quite well development of secondary sex characteristics，restoring spermatogenesis，and even obtaining nature pregnant.

Idiopathic hypogonadotropic hypogonadism； Treatment； Medicine； Prognosis

10.3969/j.issn.1004-3845.2016.11.018

2015-12-31；

2016-02-29

国家自然科学基金(81370698)

王海，男，福建人，医学学士，主治医师，泌尿男科学专业.(*