进展性脑卒中预测指标的研究进展

胡彩彩，葛波波，刘晓林



·前沿进展·

进展性脑卒中预测指标的研究进展

胡彩彩，葛波波，刘晓林

233000安徽省蚌埠市，蚌埠医学院(胡彩彩，葛波波)；蚌埠医学院第一附属医院神经内科(刘晓林)

【摘要】急性缺血性卒中是常见的脑血管疾病之一，进展性脑卒中(SIP)主要表现为早期神经功能恶化(END)，在缺血性脑卒中患者中较常见。目前，SIP的确切发病机制尚未完全明确，缺少统一的预测指标，临床防治较困难。本文综述了SIP预测指标相关研究进展，为早期诊断及治疗SIP提供参考。

【关键词】卒中；脑缺血；早期神经功能恶化；综述

胡彩彩，葛波波，刘晓林.进展性脑卒中预测指标的研究进展[J].实用心脑肺血管病杂志，2016，24(6)：5-9.[www.syxnf.net]

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急性缺血性卒中是指因脑组织供血不足而导致的脑细胞缺血、缺氧性坏死，患者主要临床表现为神经功能缺损症状[1]；进展性脑卒中(stroke in progression，SIP)主要表现为早期神经功能恶化(early neurologic deterioration，END)，是指虽经临床治疗但患者病情于发病7 d内仍呈逐步或阶梯式进展，直至出现较严重的神经功能损伤[2]。SIP发生率约为30%，是难治性脑血管疾病之一，致残率和致死率均较高，严重影响患者生活质量及生命安全[3]。目前，SIP的确切发病机制尚未完全明确，缺少统一的预测指标及有效的干预措施。

SIP的预测指标主要包括生物学指标、影像学检查指标及神经电生理学指标，其中生物学指标特异性较差；影像学指标主要包括病灶内缺血、水肿、坏死等，但形态学改变要晚于功能状态改变，不能早期对SIP进行预警；亚临床神经功能异常的出现常早于影像学检查指标及临床症状，而神经电生理学指标可发现早期亚临床神经功能异常，但目前国内外关于神经电生理学检查在SIP中应用的研究报道较少。本文对SIP预测指标的研究进展进行综述。

1SIP的发病机制

目前，SIP的确切发病机制尚未完全明确，可能与以下机制有关：(1)疾病自身影响，急性缺血性脑卒中患者因缺血或组织坏死加重而导致SIP[4]；(2)血栓逐渐发展、加重而导致脑缺血和脑水肿范围增大，进而引起SIP[5]；(3)全身因素如发热、炎症、代谢障碍及急性缺血性脑卒中引起的一系列继发性损伤如脑水肿、瀑布反应等导致SIP[6]；(4)血流动力学异常及代谢异常可导致早发性SIP，而感染及卒中复发可导致晚发性SIP[7]。

2SIP的预测指标

2.1生物学指标SIP患者相关生物学指标会发生相应改变，且与患者病情进展密切相关，但其特异性较差，因此，虽然目前关于SIP的生物学预测指标研究报道较多，但尚未统一[8]。

2.1.1基质金属蛋白酶9(MMP-9)RAMOS-FERNANDEZ等[9]研究表明，MMP-9是急性缺血性脑卒中的预测指标之一，SIP患者MMP-9明显升高且与脑卒中患者病情严重程度、梗死面积及神经功能缺损程度密切相关，监测SIP患者MMP-9变化有利于及时发现患者病情进展及判断患者预后，进而指导临床治疗。

2.1.2高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinemia)彭乃杰等[10]研究表明，高同型半胱氨酸血症与脑梗死患者病变严重程度密切相关；赵海永等[11]研究表明，SIP患者血清Hcy水平明显高于非SIP患者，且血清Hcy水平与血管内皮细胞功能紊乱及血栓形成有关，血清Hcy水平可在一定程度上预测SIP。

2.1.3C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)CRP主要是由白介素6(IL-6)刺激肝脏而产生的一种急性时相反应蛋白，也是一种炎症标志物，血清CRP水平升高提示血液中促炎性细胞因子水平和活性增加。研究表明，CPR在SIP的发生和发展过程中发挥着重要作用[12]，且其与动脉粥样硬化进展有关，可导致动脉粥样硬化斑块不稳定，进而引起斑块破裂及血栓形成，造成缺血半暗带恶化并加重脑损伤[13]。李爱丽等[14]研究表明，SIP患者血清CRP水平明显高于非SIP患者，提示血清CRP水平可反映SIP患者脑组织损伤程度及神经功能恶化程度。

2.1.4IL-6和肿瘤坏死因子α(TNF-α)研究表明，炎性细胞因子参与了动脉粥样硬化的发生和发展，且与脑梗死患者病情严重程度及病情进展密切相关[15]，IL-6和TNF-α是其中两个比较重要的炎性细胞因子。吴海荣等[16]研究表明，SIP患者血清IL-6及 TNF-α水平明显升高且与患者神经功能缺损程度密切相关，可作为预测SIP的重要生物学标志物。

2.1.5和肽素(copeptin)和肽素是位于血管加压素原(pro-AVP)羧基末端的一段糖肽，血管加压素(AVP)可通过激活V1a和V2受体等而参与卒中后脑水肿、颅内高压及低钠血症等一系列继发性脑损伤[17]。由于AVP在血浆中不稳定，因此临床常检测和肽素替代AVP。DE MARCHIS等[18]研究表明，和肽素与脑梗死患者病情严重程度及预后、转归密切相关，可用于预测SIP。

2.1.6S100蛋白S100蛋白广泛分布于神经系统，主要包括3个亚型，即S100a、S100B和S100a0，其中S100B是一种酸性结合蛋白，主要分布于胶质细胞。沈显群等[19]研究表明，S100B与脑梗死患者病情严重程度及预后相关，有助于预测SIP。

2.1.7血小板激活复合物(platelet activated complex-1，PAC-1)和P-选择素PAC-1和P-选择素分别是血小板活化的早、晚期标志物[20]，而血小板活化是脑血栓形成的关键。张月明等[21]研究表明，急性期脑梗死患者PAC-1和P-选择素明显升高且与患者病情严重程度密切相关，可用于预测SIP。

2.1.8脑利钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)BNP是一种肽类激素，主要分布于心、脑组织等。马松华等[22]研究表明，急性期脑梗死患者血浆BNP水平明显升高且与梗死部位、梗死面积及患者预后密切相关，可作为预测SIP的生物学标志物。

2.1.9高尿酸血症(hyperuricaemia)研究表明，高尿酸水平与急性脑卒中患者颈动脉粥样硬化斑块形成、脑卒中分型及预后不良(早期死亡)密切相关[23]，早期检测血清尿酸水平可在一定程度上预测SIP。

2.1.10平均血小板体积(mean platelet volume，MPV)MPV主要反映巨核细胞生成情况，MPV增大提示骨髓巨核细胞大量增殖、血小板黏附及聚集能力增强，可导致血液极易发生凝固及血栓形成速度加快[24]。血栓形成与脑卒中的发生密切相关。邓耀芳等[25]研究表明，MPV是急性缺血性脑卒中的独立危险因素之一，并可用于预测SIP。

2.1.11铁蛋白(SF)血清SF水平升高提示体内铁负荷过多，而铁负荷过多时可将超氧化物转变为极为活跃的羟自由基和氧自由基，进而启动脂质过氧化过程并加速动脉粥样硬化斑块形成，最终导致血管内皮损伤。张蕴秀[26]研究表明，血清SF水平升高可加重脑损伤并导致神经功能恶化，是SIP的重要危险因素。高素玲等[27]研究表明，SIP患者血清SF水平明显高于非SIP患者，血清SF水平可作为脑损伤及SIP的预测指标。

2.1.12脂蛋白相关磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipase A2，LP-PLA2)LP-PLA2是一种氧化应激反应标志物，与斑块内出血及不稳定有关，而脑卒中进展与斑块内出血及不稳定有关，因此LP-PLA2可预测脑卒中复发[28]。朱少文等[29]研究表明，SIP患者血清LP-PLA2水平高于非SIP患者，血清LP-PLA2水平可作为SIP的预测指标。

2.1.13神经元特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)NSE是一种存在于神经内分泌细胞内的经糖酵解的特异性蛋白质。发生缺血性脑卒中时，NSE可由脑脊液释放入血；贺雯等[30]研究表明，外周血NSE水平可反映急性脑卒中患者梗死体积及神经功能缺损程度，早期检测外周血NSE水平可在一定程度上预测SIP。

2.1.14血糖众多研究表明，血糖过高可引起广泛性微血管损伤并加重脑缺血再灌注损伤[31]；纪岱云[32]研究表明，SIP患者空腹血糖、餐后2 h血糖及糖化血红蛋白均高于非SIP患者且与患者预后密切相关，因此，血糖可作为SIP的预测指标。

2.1.15可溶性细胞间黏附分子1(soluble intercellular adhesion molecule-1，sICAM-1)sICAM-1是一种与内皮细胞功能有关的炎性细胞因子，可加重缺血性脑损伤患者病变区域供血不足。KOWALSKA等[33]研究表明，SIP患者sICAM-1明显高于非SIP患者，且sICAM-1是SIP的独立预测指标之一。

2.1.16单核细胞趋化蛋白1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)研究表明，MCP-1与斑块破裂及出血密切相关[34]；血清MCP-1水平升高与动脉粥样硬化斑块不稳定有关，而SIP与动脉粥样硬化斑块稳定性有关[35]。李世英等[36]研究表明，SIP患者血清MCP-1水平高于非SIP患者，检测血清MCP-1水平可在一定程度上预测SIP。

2.1.17纤维蛋白原及D-二聚体纤维蛋白原是动脉粥样硬化的重要启动因子，在脑梗死的发生、发展中具有重要作用[37]。高水平纤维蛋白原可增加血液黏稠度、降低血液流动速度、诱发红细胞聚集及血小板活化，易导致血栓形成而加重脑缺血、缺氧症状，进而引发SIP[38]。李爱丽等[14]研究表明，SIP患者血浆纤维蛋白原水平明显升高。D-二聚体的作用机制与纤维蛋白原相似，也是SIP的独立预测指标。因此，动态监测血浆纤维蛋白原和D-二聚体水平有助于及时发现SIP。

2.1.18血脂指标血脂代谢异常可导致血液黏稠度升高、红细胞变形能力降低、血小板聚集性增加及循环阻力增大，进而导致血流速度减缓及血栓形成风险增高，加重缺血性脑卒中患者脑组织缺血、缺氧，造成患者病情加重[39]。PARK等[40]研究表明，TG/HDL-C比值可预测脑梗死复发风险；程曼等[41]研究表明，TG及TG/HDL-C比值与颅内血管狭窄程度及脑梗死复发密切相关。因此，血脂指标可在一定程度上预测SIP。

2.1.19尿素氮(BUN)/肌酐(Cr)比值、尿比重研究表明，脱水可能是导致SIP的原因之一，BUN/Cr比值>15、尿比重>1.010不仅可反映脱水情况，还是SIP的独立危险因素，尿比重≤1.010患者SIP发生率较低[42]。

2.1.20红细胞分布宽度(red blood cell distribution width，RDW)张硕等[43]研究表明，RDW与SIP的发生密切相关，RDW升高是SIP的独立危险因素；RDW主要通过炎性反应机制及影响颈动脉斑块稳定性而参与SIP，早期检测RDW对SIP具有一定的预警作用。

2.1.21谷氨酸谷氨酸是一种兴奋性神经递质，过度激活的谷氨酸可通过神经毒性作用而加重半暗带神经元损伤，进而导致SIP。党连生等[44]研究表明，SIP患者早期谷氨酸水平明显高于非SIP患者，早期监测谷氨酸水平可在一定程度上预测SIP。

2.1.22一氧化氮(NO)NO是一种血管内皮细胞衍生的舒张因子，具有双重作用，即保护神经作用和神经毒性作用，其神经毒性作用主要指通过影响能量代谢及血栓形成等而加重脑损伤。刘晓芹等[45]研究表明，SIP患者血清NO水平明显高于非SIP患者，且SIP患者颈动脉斑块检出率明显高于非SIP患者。

2.2影像学检查指标

2.2.1磁共振弥散成像(DWI)和灌注成像(PWI)DWI是早期测量脑梗死病灶的最为有效的方法，脑缺血患者早期(<6 h)DWI就会出现高信号[46]，且DWI对缺血的敏感性较PWI高；急性脑梗死患者DWI主要表现为明显的异常高信号，且脑梗死体积测量方法较简单。YOO等[47]研究指出，最终梗死体积是脑梗死患者90 d临床预后的最佳预测因子，且若患者病灶分散则极有可能发生SIP。KALOWSKA等[48]研究表明，PWI与DWI不匹配，即PWI显示的梗死面积大于DWI显示的梗死面积则表明患者存在缺血半暗带，患者发生SIP的风险较大，因此PWI和DWI可在一定程度上预测SIP。

2.2.2CT检查和CT血管成像(CTA)早期CT检查发现低密度影扩大、周围占位效应明显的大面积低密度影提示脑水肿较严重、梗死灶较大，SIP发生风险较高，且相对于深部梗死而言，皮质梗死患者更易发生SIP[49]。肖章红等[50]研究表明，SIP患者早期CT检查梗死征象检出率高于非SIP患者，且SIP患者颅内动脉狭窄发生率高于颅外动脉，大脑中动脉和颈内动脉狭窄或闭塞发生率较高，可引起远端动脉灌注压进一步减低，尤以分水岭区表现明显。CTA对颅内侧支循环形成的敏感性较高，对脑梗死面积的评估价值亦较高，而颅内侧支循环形成及脑梗死面积与SIP的发生密切相关，可在一定程度上预测SIP[51]。

2.2.3脑卒中类型孔卫国[52]最新研究表明，血肿型脑卒中患者并发出血性转化时可因脑水肿压迫而导致脑组织缺血、缺氧加重，进发诱发SIP。

2.2.4脑卒中部位张迎生等[53]研究表明，前循环皮质梗死患者更易出现SIP；陈素芬等[54]研究表明，侧脑室体旁梗死、分水岭梗死患者更易出现SIP；KIM等[55]研究指出，与皮质梗死患者相比，皮质下梗死患者SIP发生风险更高。

2.2.5经颅多普勒(TCD)曾庆宏等[56]采用TCD检测脑血流及微栓子，发现SIP患者入院时脑血流及微栓子阳性率明显高于非SIP患者，持续监测微栓子有助于预测SIP。

2.3神经电生理学指标

2.3.1脑电图脑电双频指数基础上衍生的双侧脑对称衍生指数能够区分脑梗死、短暂性脑缺血发作及健康人脑电图，且与脑梗死患者病情严重程度及梗死面积密切相关，可作为SIP的独立预测指标[57]。

2.3.2动态脑电图动态脑电图可有效监测大脑功能动态变化及脑缺血患者神经功能动态变化，有利于早期发现SIP。马莉琴等[58]研究表明，SIP患者动态脑电图异常率明显高于非SIP患者。

2.3.3闪光视觉诱发电位(flash visual evoked potential，FVEP)研究表明，颅内压升高患者FVEP表现为各波潜伏期延长，可动态监测脑血管疾病患者病情变化[59]，而脑水肿较重、颅内压较高的脑血管疾病患者更易发生SIP。常红恩等[60]研究表明，FVEP变化可在一定程度上反映脑血管疾病严重程度，发病第3天FVEP N2波潜伏期变化可较准确地预测脑血管疾病患者预后。

2.3.4体感诱发电位(somatosensory evoked potentials，SEP)SEP主要反映肢体感觉及运动功能，是评价受累肢体神经功能的客观指标之一，有利于早期发现缺血性脑损伤。当脑血流量降低至功能损害性缺血阈值时，SEP就会发生改变，且SEP改变早于形态学改变和临床症状出现时间；脑缺血损伤患者SEP主要表现为各波潜伏期延长，且在病情演变过程中各波潜伏期会有所变化。曾小雁等[61]研究表明，脑梗死患者患侧中潜伏期体感诱发电位(MLSEP)峰潜伏期明显延长，且MLSEP潜伏期与患者神经功能缺损程度及日常生活能力密切相关，其中以N60波改变最为明显，提示SEP有助于判断缺血性脑血管疾病患者早期病情严重程度和评估患者预后，可在一定程度上预测SIP。

2.3.5脑干听觉诱发电位(brain auditory evoked potential，BAEP)BAEP由7个波组成，能够有效反映脑干传导功能及外周听觉敏感度；BAEP主要反映第Ⅷ对脑神经到脑干听觉通路中的生物电活动，而脑干听觉传导通路的解剖结构与后循环供血区基本相吻合，因此采用BAEP检查后循环缺血有其独特之处[62]。BAEP以Ⅲ、Ⅴ波最稳定，Ⅰ～Ⅲ波各峰间期(IPL)与Ⅲ～Ⅴ波IPL主要反映低位与高位脑干传导时间，机体发生后循环缺血、梗死尤其是脑干梗死时，水肿、坏死等影响听神经传导通路，BAEP在影像学检查尚未出现明显异常表现时即会出现异常改变，其主要表现为Ⅰ～Ⅲ波及Ⅲ～Ⅴ波IPL延长。研究表明，BAEP不仅可早期诊断后循环缺血，还可判断患者病情严重程度及指导临床治疗[63]。黄旭明等[64]研究表明，颈内动脉病变引起的SIP患者早期BAEP主要表现为起源于脑干的Ⅲ、Ⅴ波异常，提示继发性脑干损伤主要来自大脑幕上病变，BAEP可在一定程度上预测SIP及判断其病情进展、预后等。

3小结

综上所述，急性缺血性脑卒中患者出现SIP的确切发病机制目前尚未完全明确，因此早期识别SIP具有重要的临床意义，但SIP的生物学指标特异性较差，影像学检查指标出现时间要晚于神经电生理学指标，而目前国内外关于SIP患者神经电生理学指标的研究报道较少，诱发电位尤其是BAEP对后循环缺血的预测价值仍有待开展更多大样本、多中心联合的病例对照研究进行验证。

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(本文编辑：鹿飞飞)

通信作者：刘晓林，233000安徽省蚌埠市，蚌埠医学院第一附属医院神经内科；E-mail：sqw2408@126.com

【中图分类号】R 743

【文献标识码】A

DOI:10.3969/j.issn.1008-5971.2016.06.002

Corresponding author：LIU Xiao-lin，Department of Neurology，the First Affiliated Hospital of Bengbu Medical College，Bengbu 233000，China；E-mail：sqw2408@126.com

(收稿日期：2016-03-11；修回日期：2016-06-15)

Progress on Predictive Indicators of Stroke in Progression

HUCai-cai，GEBo-bo，LIUXiao-lin.

BengbuMedicalCollege，Bengbu233000，China

【Abstract】Acute ischemic stroke is one of common cerebrovascular disease，while stroke in progression is common in patients with acute ischemic stroke.Early neurological deterioration is the major manifestation of stroke in progression，but the exact pathogenesis of stroke in progression is not fully clear at present，so the predictive indicators is still not unified，is difficult for clinical diagnosis and treatment.This paper reviewed the progress on predictive indicators of stroke in progression，to provide references for early diagnosis and treatment.

【Key words】Stroke；Brain ischemia；Early neurologic deterioration；Review