肺表面活性蛋白A与肺部疾病关系的研究进展

王妍亭，颜 浩，韩 娟，刘进衡



·前沿进展·

肺表面活性蛋白A与肺部疾病关系的研究进展

王妍亭，颜 浩，韩 娟，刘进衡

610017四川省成都市第二人民医院呼吸内科一病区(王妍亭，颜浩，韩娟)，肝胆外科(刘进衡)

【摘要】肺表面活性蛋白A(SP-A)是肺表面活性物质中含量最丰富的蛋白成分，其具有维持肺泡内环境稳态、调节免疫功能等作用，并参与一些肺部疾病的发生、发展过程。近年来，SP-A基因多态性与肺部疾病的关系也日益受到重视。本文就SP-A与肺部疾病关系的研究进展进行综述。

【关键词】肺疾病；肺表面活性物质相关蛋白A；生物学标记；多态性，单核苷酸；综述

王妍亭，颜浩，韩娟，等.肺表面活性蛋白A与肺部疾病关系的研究进展[J].实用心脑肺血管病杂志，2016，24(6)：1-4.[www.syxnf.net]

WANG Y T，YAN H，HAN J，et al.Progress on relationship between pulmonary surfactant-associated protein a and pulmonary disease[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2016，24(6)：1-4.

肺表面活性物质是一种磷脂-蛋白复合物，主要分布于肺泡上皮内侧，其主要由肺泡Ⅱ型上皮细胞和呼吸性细支气管上的Clara细胞合成及分泌，具有降低肺泡表面张力、维持肺泡稳定性等作用[1]。二棕榈酰磷脂酰胆碱是肺表面活性物质的主要脂质成分，而具有连接脂质成分、更新肺表面活性物质、调节免疫功能等作用的则是肺表面活性蛋白(surfactant protein，SP)[2]。目前已发现4种SP，分别是大分子亲水性肺表面活性蛋白A(SP-A)、肺表面活性蛋白D(SP-D)和小分子疏水性肺表面活性蛋白B(SP-B)、肺表面活性蛋白C(SP-C)[2]，其中以SP-A含量最高[3]。由于SP-A具有肺部特异性，因此其有望用于肺部疾病的治疗及作为新的肺疾病生物学标志物。本文就SP-A与肺部疾病关系的研究进展综述如下。

1SP-A的生理作用

1.1直接杀伤病原微生物SP-A又名肺胶凝素，属C型胶凝素超家族成员，与补体C1q及甘露聚糖结合凝集素结构相似[4]，其可通过直接黏合真菌、细菌、病毒等多种微生物的配体(如真菌糖蛋白、革兰阴性菌脂多糖等)而直接杀伤病原微生物[4]。此外，SP-A还可通过增加菌膜通透性及免疫调节机制等抑制多种细菌的生长[5]。

1.2调节巨噬细胞吞噬功能SP-A主要通过免疫调节机制、增加细胞表面受体等而增强巨噬细胞吞噬病原菌及颗粒的能力。LEVINE等[6]研究发现，SP-A基因敲除小鼠肺泡巨噬细胞吞噬病原菌的能力明显下降且易出现呼吸道感染。

1.3调节细胞炎性反应SP-A能够调节细胞炎性反应，但是其是增强还是减弱炎性反应则主要取决于病原菌、反应细胞及细胞因子微环境[7]。

1.4临床应用展望靶向药物治疗可最大限度地提高局部药物浓度并避免体循环血药浓度过高，因此靶向药物治疗成为当前临床研究的热点之一。在肺靶向药物研发过程中，最主要的难题就是肺特异性配体的获得，理想的肺特异性配体不仅应具备高亲和性，还应具备低分子量、低免疫原性及高组织渗透性等特性。WANG等[8]研究证实，SP-A具有良好的肺特异性，将其应用于肺靶向治疗具有较高的可行性。MCKENZIE等[9]进行的体外研究结果显示，通过纳米粒子增强SP-A及SP-D活性可提高呼吸系统对病原菌的防御能力；MADHUKARAN等[10]研究证实，外源性SP-A治疗小鼠生殖系统感染有效，提示SP-A也可治疗呼吸系统以外感染。目前，多种功能性重组蛋白如C端片段、嵌合蛋白等已应用于临床治疗，因此外源性SP-A可望逐步应用于感染性疾病的临床防治[11]。

2SP-A基因多态性研究

人SP-A基因定位于10号染色体长臂q22.2-23.1，具有高度多态性；SP-A亚基由两条相同的肽链和一条不同的肽链组成，分别由SP-A1基因和SP-A2基因编码；对SP-A的cDNA序列分析证实，SP-A1有4个等位基因(6A、6A2、6A3、6A4)，而SP-A2有5个等位基因(1A、1A0、1A1、1A2、1A3)，但仍有部分等位基因有待进一步研究证实[12]。不同位点基因突变可使SP-A表达减少并导致呼吸功能紊乱及多种呼吸系统疾病的发生。YANG等[13]研究表明，SP-A1基因aa91位点G等位基因、aa140位点T等位基因可增强结核易感性；SELMAN等[14]研究表明，墨西哥非吸烟人群SP-A1基因6A4突变及rs1136450位点、rs1136451位点、rs4253527位点基因多态性与特发性肺间质纤维化相关；在2009年甲型H1N1流感爆发季节，TOLOSA等[15]确定了3个变种SP-A基因与甲型H1N1流感严重程度有关，且携带单倍型1A1等位基因的患者各项生存指标较好，靶向治疗过程中采用重组SP-A2可能更有利于改善患者预后[15]。值得注意的是，不同地域、不同种族人群SP-A基因多态性与疾病的关系存在一定差异。JO等[16]研究表明，韩国新生儿呼吸窘迫综合征(neonatal respiratory distress syndrome，NRDS)患儿SP-A2等位基因1A1变异率较正常对照组高，且高加索人群NRDS易感基因位点与亚洲人群相比存在一定差异；翟亮等[17]研究表明，中国NRDS患儿SP-A1等位基因6A2呈高表达。因此，虽然SP-A基因多态性与肺部疾病相关，但不同人种、不同地区人群基因多态性不同，仍有待于进一步研究证实。

3SP-A与肺部疾病的关系

3.1急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)ARDS的主要病理改变为弥漫性肺泡损伤导致肺广泛性充血、水肿及肺泡腔内透明膜形成，主要临床表现为呼吸增快、进行性加重的呼吸困难、发绀等，其预后转归与原发病及疾病严重程度相关。寻找简单、有效的生物学标志物评估病情严重程度及预后将对ARDS患者的临床治疗产生积极影响。ZHU等[18]研究表明，早期ARDS患者血清SP-A水平明显升高，但随着病情进展血清SP-A水平逐渐降低，可用于判断病情严重程度及指导临床治疗，且血清SP-A水平为150 μg/ml可作为诊断急性胰腺炎所致ARDS的临界值[19]。除SP-A外，目前用于诊断ARDS的生物学标志物还有可溶性细胞间黏附分子1、血管内皮生长因子、促血管新生蛋白因子2等，但其中的某项或某几项联合仍不能成为临床诊断ARDS的“金标准”[20]。GOTO等[21]采用博来霉素诱导小鼠ARDS，结果显示，与野生型小鼠相比，SP-A基因敲除小鼠炎性反应更剧烈、病死率更高，而补充外源性SP-A可减少细胞凋亡，提示外源性SP-A可能具有保护肺泡上皮的作用。目前，外源性肺表面活性物质替代疗法已用于NRDS的治疗并取得了良好效果[11]，但其对于ARDS的治疗效果仍存在较多争议：SPRAGG等[22]研究认为，外源性肺表面活性物质虽可改善ARDS患者氧合状态，但不能有效提高患者生存率及减少机械通气时间，而GREGORY等[23]则研究认为，外源性肺表面活性物质可降低患者病死率。分析不同研究出现外源性肺表面活性物质替代疗法治疗效果不一的原因与给药时间、用药剂量、用药方式及引起ARDS的原发病不同等相关。因此，今后的研究应更多地致力于外源性肺表面活性物质替代疗法在ARDS患者中的应用。

3.2间质性肺疾病(interstitial lung disease，ILD)ILD是一种以肺泡-毛细血管功能丧失为主要病理改变的弥漫性肺疾病，主要累及肺间质和肺泡腔，可逐渐发展为弥漫性肺纤维化、蜂窝肺及呼吸衰竭，多数患者预后不良。目前，临床主要依据影像学检查、肺功能检查及部分有创性检查等诊断ILD或判断ILD患者预后，因此寻找到一种简单、准确、无创的生物学标志物诊断ILD及判断ILD转归对改善患者预后具有重要临床意义。正常生理条件下，SP-A主要分布于肺泡表面，而肺泡-毛细血管屏障完整可阻止SP-A进入血循环，血液中仅能检测到少量SP；肺损伤患者肺泡上皮细胞合成SP-A能力下降，且肺内SP-A可通过受损的肺泡-毛细血管屏障而进入血循环，进而导致肺组织SP-A含量下降，血清SP-A水平升高，因此，血清SP-A水平可作为肺损伤的生物学标志物[24]。遗憾的是，其他肺部疾病及多种类型ILD患者血清中均可检测到SP-A，因此其对肺部疾病的诊断特异性受限。

研究表明，病情恶化或是死亡的ILD患者肺组织SP-A含量较稳定期患者明显降低，而血清SP-A水平升高的ILD患者多预后不良，血清SP-A水平对于判断ILD患者病情进展及预后可能更具意义[24-25]；SP-A基因突变可影响SP-A糖基化、分泌、聚集及降解，进而导致肺间质纤维化，而有家族聚集倾向的肺间质纤维化可能与编码SP-A的基因突变有关[25-26]。

3.3慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)COPD是一种以可逆性持续气流受限为主要病理特征的疾病，是呼吸系统常见病和多发病，近年来其发病率和病死率均居高不下；据预测，至2020年，COPD将位居全球死亡原因第3位[27]。虽然目前对COPD的研究报道较多，但其确切发病机制仍未完全明确，评估患者病情严重程度及预测患者预后的可靠、有效的指标仍未统一。MA等[28]进行的一项Meta分析结果显示，SP-A基因多态性与COPD易感性有关。

目前，临床常用第1秒用力呼气容积(forced expiratory volume in 1 second，FEV1)评估COPD患者病情严重程度，但该指标的检测费时费力，且受主观因素影响较大，与疾病严重程度及进展的相关性较差[29]。因此，寻找到能够简单、准确地反映COPD严重程度的新的生物学标志物对于指导临床治疗、评估药物疗效及判断患者预后具有的重要临床意义。LRSTAD等[30]研究结果显示，COPD患者呼出气内生颗粒SP-A含量明显低于正常对照组，提示气道分泌SP-A减少可减弱气道免疫功能，进而导致COPD及COPD急性加重。韩丽萍等[31]研究认为，血清SP-A水平与COPD患者气流受限程度及生活质量有关，患者气流受限程度越重、生活质量越差则血清SP-A水平越高。

目前，有关SP-D与COPD关系的研究报道较多，SP-D被认为是一种非常有应用前景的肺特异性生物学标志物，可用于判断COPD患者预后及评估药物治疗效果。研究表明，血清SP-D水平升高提示COPD快速进展及病情加重[32]，经口服激素治疗后血清SP-D水平快速下降[33]。SP-D与SP-A同为C型胶凝素超家族成员，现有研究多提示SP-A与SP-D具有相似的作用及应用前景，期待将来有更多的关于SP-A应用于COPD的研究报道。

3.4哮喘哮喘是由多种细胞和细胞组分参与的气道慢性炎性疾病。由于SP-A参与机体免疫调节及细胞炎性反应，因此很容易让人联想到SP-A可能与哮喘有关，但事实上很多研究显示无论是痰标本还是支气管肺泡灌洗液(BALF)中SP-A含量在哮喘患者与正常对照者之间并无明显差异，且SP-A在控制哮喘患者炎性反应中并无明显作用[34-35]。VAN DE GRAAF等[36]早期进行的研究表明，哮喘患者BALF中SP-A含量较正常对照组低；但CHENG等[37]早期进行的研究结论却恰恰相反，其研究结果显示哮喘患者BALF中SP-A及SP-D含量均较正常对照组高。此外，哮喘患者炎性反应涉及T淋巴细胞、嗜酸粒细胞、肥大细胞等多种细胞，且近年来哮喘相关研究主要集中于呼出气一氧化氮检测、呼出气冷凝气白三烯检测及酸碱度检测等，而有关SP与哮喘患者炎性反应关系的研究报道较少，因此SP-A正在逐渐退出哮喘的“舞台”[38]。

3.5其他疾病(1)MITSUHASHI等[39]研究表明，非小细胞肺腺癌小鼠SP-A表达阳性率约为49%，引入SP-A基因可通过调节肿瘤相关巨噬细胞极性并改变肿瘤生长微环境而起到抑制癌细胞生长的作用，这也为肺癌的治疗提供了一个新思路；TSUTSUMIDA等[40]研究表明，肿瘤细胞SP-A表达阳性提示预后较好。(2)肺结核主要的免疫机制是细胞免疫，机体感染结核分枝杆菌后首先做出反应的是巨噬细胞，而SP-A对巨噬细胞具有调节作用，因此近年来涌现出很多关于SP-A应用于肺结核的研究报道。HU等[41]研究发现，肺结核患者血清SP-A水平明显高于COPD患者及正常对照者；ENOMOTO等[42]研究表明，肺结核患者经治疗后血清SP-A水平与治疗前相比明显下降。目前，有关SP-A制剂的体外实验结果显示，SP-A可结合于分枝杆菌表面并通过降低病原菌新陈代谢而抑制分枝杆菌生长[43]，但在动物实验中采用吸入性SP-A、SP-D治疗分枝杆菌感染小鼠的效果却不理想[44]。肺结核的诊断和治疗具有复杂性，因此SP-A作为生物学标志物或基因引入治疗均有待进一步深入研究。

4小结

在过去的几十年中，人们对肺表面活性物质的认识主要停留在降低肺表面张力及维持肺泡结构稳定性上，随着近年来分子生物学的发展，SP被逐步细化研究。SP-A作为C型胶凝素超家族成员之一，具有防御病原菌入侵肺部等作用，且对一些肺部非感染性疾病如肿瘤、肺间质纤维化等也具有一定的免疫调节作用，而血清、BALF、肺组织SP-A含量变化与部分肺部疾病病情变化及转归有关，并有望成为新的生物学标志物。在基因水平上，SP-A不仅可作为疾病易感位点而对疾病的发展及转归做出判断，还有望在基因水平上治疗疾病。目前，SP制剂用于治疗NRDS已比较成熟，但其用于治疗其他疾病的剂量、有效成分、给药方式等仍有待于进一步研究。因此，SP-A临床应用前景广阔，但真正地应用于临床仍有很长的路需要探索。

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(本文编辑：鹿飞飞)

基金项目：四川省科技厅科技支撑计划项目(2015SZ0111)：肺表面活性蛋白A、晚期糖基化终末产物受体(RAGE)在慢性阻塞性肺疾病中的作用研究

通信作者：颜浩，610017四川省成都市第二人民医院呼吸内科一病区；E-mail：27755174@qq.com

【中图分类号】R 563R 341

【文献标识码】A

DOI:10.3969/j.issn.1008-5971.2016.06.001

Corresponding author：YAN Hao，The First Ward of Respiratory Medicine Department，the Second People′s Hospital of Chengdu，Chengdu 610017，China；E-mail：27755174@qq.com

(收稿日期：2016-03-10；修回日期：2016-06-10)

Progress on Relationship Between Pulmonary Surfactant-associated Protein A and Pulmonary Disease

WANGYan-ting，YANHao，HANJuan，LIUJin-heng.

TheFirstWardofRespiratoryMedicineDepartment，theSecondPeople′sHospitalofChengdu，Chengdu610017，China

【Abstract】Pulmonary surfactant-associated protein A is the most abundant protein of pulmonary surfactant，can maintain the stabilization of homeostasis and adjust the immunologic function，plays an important role in the occurrence and development of some pulmonary disease.In recent years，most clinical studies increasingly attach importance to the relationship between gene polymorphism of pulmonary surfactant-associated protein A and pulmonary disease.This paper reviewed the progress on relationship between pulmonary surfactant-associated protein A and pulmonary disease.

【Key words】Lung diseases；Pulmonary surfactant-associated protein A；Biological markers；Polymorphism，single nucleotide；Review