臭氧化水在临床治疗中应用的研究进展

马青，杨继金

(第二军医大学附属长海医院，上海200433)

臭氧化水在临床治疗中应用的研究进展

马青，杨继金

(第二军医大学附属长海医院，上海200433)

臭氧化水是臭氧溶于水后的形式，其克服了臭氧气体性质不稳定、具有一定毒性的缺陷，具有强氧化性、改善机体缺氧内环境、诱导免疫机制等多种优势，对病变组织的损伤作用较臭氧更强，临床应用相对安全。目前，臭氧化水被应用于口腔疾病、烧伤及感染性创面、脊柱关节病、妇科疾病及脓肿等疾病的治疗中，并表现出了良好的疗效。

臭氧化水；臭氧；疾病治疗

臭氧是氧的同素异形体，又被称为三氧或富氧，是一种高能量活性物质，具有特殊刺激性气味，常态下半衰期极短，约20 min即可自行分解为氧气。臭氧具有强氧化性，可杀灭多种微生物，且容易制备，因此已被应用于工业消毒等领域。近年来，臭氧在疾病治疗中的应用越来越受到重视，但因其性质不稳定，且吸入后具有一定毒性，因此在临床应用中受到一定限制[1]。而臭氧溶于水后可形成臭氧化水，克服了臭氧的固有缺陷，损伤作用较臭氧更强，且氧化活性在低温下可持续较长时间，临床应用相对安全，被用于抗炎、杀菌等临床应用中[2,3]。目前，在临床治疗中，臭氧化水已被应用于口腔疾病、烧伤及感染性创面、脊柱关节病、妇科疾病及脓肿等治疗中，并取得了一定的疗效。臭氧化水对肿瘤的治疗方面尚停留在离体及动物在体实验，并未应用于临床。因此，我们对近年来有关臭氧化水在临床应用中的现状进行了综述。

1 臭氧化水的作用机制

臭氧溶于水后，可产生单原子氧(O2-)及羟基(OH-)等强氧化物质，可快速分解病原体致其死亡或消散，OH-同时具有催化作用，使各级生化反应迅速发生，强力杀灭各种致病菌。因此，臭氧化水是通过发挥其强氧化性，从而破坏病原体的正常结构致其失活或死亡，其抗菌谱广、杀菌速度快，杀菌效果也更加理想。臭氧分子可与碱性溶液中的OH-反应产生过氧化氢(H2O2)，触发多种生化通路从而发挥多种作用，包括：①诱导并激活抗氧化系统，清除致炎因子；②刺激免疫抑制因子的释放，发挥抗炎作用；③激活红细胞内无氧酵解，刺激血小板生成，增加转化生长因子的释放；④促进某些蛋白的聚集，抑制核转录因子的活性[4]。此外，臭氧化水的终产物活性氧(ROS)可增加局部血氧含量，改善微循环，促进受损细胞的修复及再生；同时可调节机体的免疫功能，消除炎症因子；还可抑制致痛复合物的合成及释放，缓解疼痛及焦虑情绪。

臭氧化水发挥作用的速度及杀菌效果受多种因素的影响，其中水温和臭氧浓度的影响最大。水温越高，臭氧溶解度越低，当水温高于28 ℃时，臭氧溶解度显著降低。在一定范围内，臭氧的浓度与其溶解度呈正相关，如相同水温(10 ℃)时，臭氧浓度可增加3倍，其溶解度也增加3倍。因此，水温越低、臭氧的浓度越高，臭氧化水中溶解的臭氧分子和强氧化物质就越多，可加快杀菌速度，提高杀菌效果。但是，溶解臭氧的浓度越高，其神经毒性及不良反应就越强[5]。因此在临床应用中，一般将医用臭氧化水的浓度控制在3～4 mg/L，以避免损伤正常组织。

2 臭氧化水在口腔疾病治疗中的应用

2.1 龋齿 龋齿多是由变形链球菌所致。传统治疗方法是将龋齿牙体去除后，以相似物质充填，并不能从根本上消除因变形链球菌导致龋齿的根本原因，目前也缺乏针对变形链球菌的彻底治疗方法。Nagayoshhi等[6]研究发现，臭氧化水可明显减少牙本质表面厌氧菌的菌群数量，强烈抑制其生长及繁殖。此外，Holmes等[7]研究表明，臭氧可明显提高牙周钙离子的浓度，从而在牙本质表面形成保护膜，免受微生物菌群的损害。而Samuel等[8]发现，相对臭氧而言，臭氧化水更易使牙齿的表面重新钙化，更易保护牙本质不受细菌侵害。以上研究均表明，臭氧化水可有效抑制变形链球菌、快速终止龋齿发展，从本质上使病变区恢复正常。

2.2 慢性牙周炎 革兰阴性菌是牙周病的主要致病菌。因此，彻底清除致病菌是治疗慢性牙周炎的关键。研究发现，向牙龈下注射臭氧化水时，可明显降低牙周的菌斑指数，表明臭氧化水的强氧化作用可直接作用于厌氧微生物，同时改变周围的缺氧环境，不利于厌氧菌的生长，可抑制牙菌斑生物膜的形成而导致牙菌斑失活，使牙本质表面的细菌明显减少[6]。因此臭氧化水可辅助治疗牙周炎，保护牙龈健康。

2.3 口腔黏膜炎(OM) OM由口腔黏膜发生溃疡及炎症所致，氧自由基及TNF-α是导致口腔黏膜炎症发生的重要因素[9]。臭氧化水可降低TNF-α水平、清除过多的氧自由基，增加局部氧供，从而促进黏膜修复与愈合，达到治疗OM的目的。此外，低温臭氧化水漱口可减少有害物质对口腔黏膜的损害，避免OM的发生。

3 臭氧化水在创面感染治疗中的应用

控制烧伤创面的感染是促进创面愈合的关键。创面感染时，多种细胞因子可通过诱导机体的免疫防御系统，调控烧伤创面的转归。研究表明，臭氧化水可通过调节机体免疫系统，抑制多种致炎因子的分泌或直接氧化炎性因子及受体，以加速创面炎症的消退[10]。臭氧化水的终产物ROS也可增加局部氧浓度，促进创面愈合。谢卫国等[11]发现，弱酸性的臭氧化水消毒创面后，也可抑制细菌在创面的生长[11]，但是使用臭氧化水清创烧伤创面时，创面面积越大、治疗效果越差，推测其原因可能是大面积创面分泌的有机物质增多，进而影响臭氧化水的杀菌作用。因此在使用臭氧化水消毒时应先彻底清洗创面，避免残留有机物影响其治疗效果。

4 臭氧化水在脊柱关节病治疗中的应用

4.1 膝关节骨关节炎(KOA) 致炎因子在KOA发展的过程中可诱发炎症反应，加重软骨和滑膜的破坏，严重影响患者的生活质量。王大寿等[12]认为，臭氧化水可调节关节内液的酸碱平衡及渗透压，恢复关节腔的新陈代谢，反复灌洗可冲洗掉有害组织碎屑和炎症介质，使关节炎症快速消退。也有研究发现，将臭氧化水与玻璃酸钠或温针灸相结合治疗KOA，并进行康复及功能锻炼，可明显缓解膝关节的疼痛，恢复其运动及支撑功能[13]。

4.2 自身免疫性疾病所致的关节疼痛 主要指强直性脊柱炎(AS)所致的关节疼痛。魏薇[14]在治疗AS时，将臭氧化水直接注入特定穴位，发现可有效缓解疼痛，且肌内注射臭氧化水的痛感较轻，具有较理想的效果。左刚等[15]将臭氧化水与独活寄生汤相结合治疗AS，发现中药成分可减轻炎症反应，防止组织变性和粘连，而臭氧化水可促进肉芽组织聚积，加速血管形成，二者联合使用明显缓解了患者的疼痛和僵硬症状，防止了脊柱和关节的变形，提高了患者的生活质量。以上研究表明，中医针灸或中药联合臭氧化水治疗AS也是一种较为理想的治疗方案。

5 臭氧化水在妇科疾病治疗中的应用

在妇科疾病中，臭氧化水常用于阴道炎的治疗，主要用于细菌性和念珠菌性阴道炎。臭氧化水可调控和改善阴道内环境，抑制厌氧菌的繁殖及存活以根除致病菌，同时增强免疫功能，恢复阴道自身的抗炎能力[16]。胡秀美等[17]利用臭氧化水彻底冲洗阴道，发现可破坏致病菌的正常结构而致其死亡，减少致病菌的数量，且耐药性小。臭氧化水也可用于外阴上皮内非瘤样病变(NEDV)的治疗。吕云霞等[18]研究发现，利用臭氧化水治疗NEDV可降低外阴瘙痒色素沉着的程度，改善临床症状，提高患者的生活质量。但杨爱玲等[16]认为臭氧化水对NEDV的治疗效果并不明显，尤其对于硬化性苔藓合并外阴鳞状上皮增生的疗效较差。因此，臭氧化水在NEDV方面的应用仍存在诸多争议，需要进一步研究。臭氧化水还可用于治疗卵巢缺血再灌注所致的损伤性改变，腹腔内注射臭氧化水可明显改善卵巢缺氧缺血所致的损伤，在卵巢扭转治疗中具有保护卵巢的作用[19]。

6 臭氧化水在脓肿治疗中的应用

臭氧化水常用于肝脓肿和直肠肛周脓肿的治疗。影像设备引导下经皮穿刺引流术是治疗脓肿的首要方法。吴振海等[20]研究发现，采用双置管引流肝脓肿时，联合应用臭氧化水彻底冲洗脓腔可快速控制感染，明显缩短病程。潘中平等[21]研究发现，切开肛周脓肿后，术中及术后均用臭氧化水冲洗脓腔、对切口周围消毒，可大大减少术后切口感染的机会。臭氧化水消毒杀菌的速度快，且不会造成肛周二次污染，还可促进切口创面的愈合。

7 臭氧化水在抗肿瘤研究及治疗中的应用

目前，关于臭氧化水对于肿瘤的治疗效果研究尚停留在动物在体或体外实验阶段。Kuroda等[22]应用臭氧化水治疗种植在小鼠体内的VX2肿瘤，发现臭氧化水可明显抑制肿瘤生长，且并未对机体产生不利影响。前期已有多项实验研究表明，臭氧气体对于种植于动物体内及体表各处的VX2肿瘤具有明显的杀伤作用，但是因其半衰期极短且具有空气栓塞的风险等固有缺陷，在临床应用中只能作为辅助治疗。而臭氧化水抗肿瘤治疗的报道也极为有限，仍待进一步研究。

综上所述，臭氧化水因具有强氧化性、明显改善机体缺氧内环境、可诱导免疫机制等诸多优势已被应用于临床治疗，且臭氧化水无耐药性，不良反应少，具有广阔的临床应用前景。

[1] 王平艳,林岚,尹宪丽.臭氧应用于临床的研究进展[J].医学信息,2011,24(4):2171-2172.

[2] Kohei K, Kazuo A, Yoshiharu O, et al. The safety and anti-tumor effects of ozonated water in vivo[J]. Int J Mol Sci, 2014,16(10):25108-25120.

[3] Kazuo A, Takuro M, Yoshiharu O, et al. Anti-inflammatory effects of ozonated water in an experimental mouse model[J]. Biomedical Report, 2014,2(5):671-674.

[4] Bocci V, Zanardi I, Travagli V. Ozone: a new therapeutic agent in vascular diseases[J].Am J Cardiovasc Drugs,2011,11(2):73-82.

[5] 惠觅宙,魏晨,郭清.臭氧和臭氧水消炎杀菌在治疗人体伤口疾病中的应用[J].健康研究,2013,33(6):412-414.

[6] Nagayoshhi M, Fukuizumi T, Nishihara T. Efficacy of ozone on survival and permeability of oral microorganisms[J]. Arya Atherosclerosis, 2015,11(2):256-262.

[7] Holmes J. Clinical reversal of root caries using ozone, double-blind,randomized,controlled 18-month trial[J]. Gerodontology, 2003,20(2):106-114.

[8] Samuel SR, Dorai S, Khatri SG, et al. Effect of ozone to remineralize initial caries:in situ study SG[J]. Clinic Oral Invest, 2016,1(12):1-11.

[9] Sonis ST. Pathobiology of oral mucositis:novel insights and opportunities[J]. J Support Oncol, 2007,5(9suppl4):3-11.

[10] 李宗玉,蔡锦方,曹学成.臭氧水对软组织创面愈合的影响[J].山东医药,2010,50(46):30-31.

[11] 谢卫国,张良琦,胡必亿,等.臭氧水对烧伤创面的清创消毒作用[J].中华烧伤杂志,2000,16(3):163-165.

[12] 王大寿,王林,安裕文.臭氧对兔膝骨性关节炎关节冲洗液中细胞因子含量影响的实验研究[J].中国疼痛医学杂志,2011,17(1):59-60.

[13] 徐文清,黄小艳,宋晓明.温针灸联合关节腔内注射臭氧水治疗膝关节骨性关节炎的效果[J].中国当代医药,2014,21(29):96-97.

[14] 魏薇.臭氧水注射治疗强直性脊柱炎临床观察[J].生物技术世界,2015,4:77.

[15] 左刚,岳岩岩.独活寄生汤合臭氧水注射治疗强制性脊柱炎40例临床疗效观察[J].中西医结合,2016,2(24):61-62.

[18] 吕云霞.臭氧水治疗外阴上皮内非瘤样病变的临床果[J].临床合理用药,2015,8(8):109-110.

[16] 杨爱玲.聚焦超声与臭氧水治疗外阴上皮内非瘤样病变的疗效比较[J].基层医学论坛,2015,19(21):2892-2894.

[17] 胡秀美.臭氧水治疗生殖道感染临床观察[J].中国微生态学杂志,2014,26(1):100-102.

[19] Mustafa KA, Mine F, Sebnem A, et al. Protective effect of intraperitoneal ozone application in experimental ovarian ischemia/reperfusion injury[J]. J Pediatric Surg, 2012,47(9):1730-1734.

[20] 吴震海,徐欲楼.双置管引流联合臭氧水冲洗治疗多房肝脓肿13 例分析[J].中国误诊学杂志,2010,10(31):7758.

[21] 潘中平,葛宁,张国云.肛门直肠周围脓肿采用一次性切开疗法联合臭氧水的临床效果[J].中国医学工程,2014,22(6):68-69.

[22] Kuroda K, Azuma K, Mori T, et al. The safety and anti-tumor effects of ozonated water in vivo[J]. Int J Mol Sci, 2015,16(10):25108-25120.

国家自然科学基金资助项目(81071245)。

杨继金(E-mail: jijinyang@sina.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.46.034

R459.6

A

1002-266X(2016)46-0108-03

2016-05-13)