FGF23与骨代谢关系的研究进展

魏燕燕，魏丽

(上海交通大学附属第六人民医院，上海200233)

·综述·

FGF23与骨代谢关系的研究进展

魏燕燕，魏丽

(上海交通大学附属第六人民医院，上海200233)

成纤维细胞生长因子23(FGF23)是由骨细胞和成骨细胞分泌的细胞生长因子，在骨、甲状旁腺、胸腺、心脏和其他组织器官中均有表达。近年研究发现，FGF23是维生素D和磷代谢的关键调节因子，可通过调节血磷、维生素D、甲状旁腺激素(PTH)等骨代谢相关因子参与骨代谢过程。

成纤维细胞生长因子23；骨代谢；磷；维生素D；甲状旁腺激素

成纤维细胞生长因子23(FGF23)是由Yamashita等[1]在研究小鼠成纤维细胞生长因子15(FGF15)的cDNA序列时分离出来的一种新的FGF，是FGF家族第23个被记载的蛋白质，属于FGF亚家族的成员之一。FGF23由骨细胞和成骨细胞分泌，是一种内分泌激素，在骨、甲状旁腺、胸腺、心脏和其他组织器官中均有表达。近年研究发现，FGF23通过调节血磷、维生素D、甲状旁腺激素(PTH)等骨代谢相关因子参与骨骼的代谢。大量文献报道FGF23参与慢性肾脏病-矿物质骨代谢异常(CKD-MBD)的发生和发展。本文就FGF23与骨代谢关系的研究进展做一综述。

1 FGF23的基本结构

FGF23基因位于染色体12p13上，包含有3个外显子，表达的mRNA可编码约251个氨基酸的蛋白质，其中前24个氨基酸残基被认为是一种信号肽[2]。FGF23与FGF19、FGF21分别有约22%、24%相同的氨基酸序列，是同源基因产物。大鼠和小鼠与人的FGF23分别有72%和71%的同源性[3]。FGF23的N端是β三叶草结构区，包含FGF家族的同源区域，可以与FGF受体(FGFR)结合；C端是不同于其他家族成员的独特延伸区，有不同的生物学活性。血液中FGF23在水解酶作用下生成N端和C端片段，人工合成的FGF23的N端和C端片段多肽在体内均不具有生物学活性[4]。最近研究显示，FGF23的C端片段与高磷酸盐尿相关。

2 FGF23在骨骼发育中的作用

FGF23主要由骨组织生成，对骨骼的发育具有重要作用。对人类遗传或获得性疾病及动物研究表明，FGF23过高或者过低表达均可影响骨骼的代谢。FGF23过表达小鼠表现为低磷血症、1,25(OH)2D3水平降低、佝偻病、骨软化、骨骼及软骨基质的生长板钙化欠佳、骨密度减低。FGF23缺乏的小鼠会导致高磷血症、高水平的1,25(OH)2D3、高钙血症[5]，骨形态特点为紊乱的骨生长面缺少肥大的软骨细胞，矿化骨量的减少及类骨质的增多[6]。体外研究发现，FGF23过度表达不仅抑制成骨细胞分化，还抑制了骨矿化，从而引起骨质疏松[7]。骨组织分泌的FGF23主要表达于成骨细胞和骨细胞，成纤维细胞生长因子受体(FGFRs)1、2、3型也表达于骨骼细胞。FGF23可与肾小管上皮细胞中的FGFR1、3、4特异性结合，并与Klotho形成复合物来抑制肾脏磷的重吸收，调节血磷平衡，间接影响骨骼的矿化。

3 FGF23与骨代谢相关因子的关系

3.1 FGF23参与血磷水平调节 磷是体内主要的矿物质之一，以氧化形式(HPO42-)广泛分布于体内。磷酸盐参与骨形成、细胞信号转导、能量代谢和酸碱平衡等。磷酸盐的代谢主要通过肠、肾脏、骨、甲状旁腺的相互协调实现。磷酸盐的跨细胞转运由钠磷协同转运蛋白(NPT)2a、NPT2b、NPT2c介导完成。FGF23可直接或者间接调控NPT活性，进而影响磷酸盐的代谢平衡。最近研究发现，小鼠非受体型蛋白酪氨酸激酶3(JAK3)基因敲除后，可出现FGF23和维生素D水平升高，同时尿磷的排泄增加，血磷水平降低[8]。推测JAK信号参与了FGF23诱导的磷酸盐转运蛋白的调控和1α羟化酶的表达。

FGF23可通过调节血磷进而影响骨骼的发育。长期低水平的血磷对儿童可导致佝偻病，对成人可导致骨软化病，提示FGF23对骨的影响可能是通过影响血磷水平的间接作用来实现的。研究发现，敲除FGF23基因的小鼠表现出高磷血症和高水平的1,25(OH)2D3[9,10]，且发生软组织异位钙化[11]。FGF23过表达的小鼠可出现尿磷排泄增加，从而导致血磷水平降低[12]。由此可见，FGF23的高表达可抑制血磷水平；反之，则升高血磷水平。FGF23调控磷代谢的机制是：①介导转录和翻译NPT基因[13]，FGF23的C端片段通过与Klotho辅助因子结合，直接减少肾近端小管上的NPT2a和NPT2c的表达，从而抑制近端肾小管对磷的重吸收，使尿磷排泄增加，血磷水平降低[14]；②通过影响PTH的合成与分泌，间接影响NPT活性，导致尿磷重吸收减少，排泄增加[15]；③通过抑制维生素D的合成、抑制肠上皮细胞刷状缘上的维生素D依赖型NaPi-2b活性，减少肠道对磷的吸收。

此外，FGF23水平亦受饮食中磷的摄入与血磷水平的影响。研究发现，增加饮食中磷负荷可导致血液中FGF23水平增加，而血磷水平无明显变化；相反，限制饮食中磷的摄入则会导致血磷和血FGF23水平降低[16]。提示通过饮食摄入的磷可促进FGF23的表达。但是，目前血磷对FGF23的调控尚存在争议，确切机制尚不清楚。

3.2 FGF23参与维生素D调节 成骨细胞分泌的FGF23可抑制维生素D的合成，FGF23与1,25(OH)2D3之间具有负反馈环路，体内维生素D可促进FGF23的产生，而FGF23又可抑制维生素D的合成，长期的维生素D减少会导致少儿佝偻病和成年人的软骨病。动物实验发现，给予小鼠注射重组FGF23后，血浆中1,25(OH)2D3水平明显降低。研究表明，FGF23可通过抑制1α羟化酶的合成及活性，抑制25(OH)D3在肾脏进行1α羟化，或通过促进24羟化酶的表达，加速活化的1,25(OH)2D3向活性较弱的24,25(OH)2D3转化，从而降低维生素D水平及活性[17]，而活性维生素D的减少又会导致FGF23生成增加。在1,25(OH)2D3基因敲除小鼠中，FGF23水平明显降低，再次注射1,25(OH)2D3后，FGF23水平随之升高，提示1,25(OH)2D3可直接刺激FGF23的分泌。体外研究显示，1,25(OH)2D3可上调成骨细胞和非成骨细胞FGF23启动子，增加成骨细胞内源性FGF23 mRNA水平[18]，表明维生素D直接影响FGF23的生成，其机制可能是1, 25(OH)2D3通过作用于维生素D受体(VDR)而上调FGF23在成骨细胞的基因表达[19]。因此，FGF23对骨的影响是通过调控维生素D的代谢实现的。

3.3 FGF23参与PTH调节 PTH 是钙磷代谢调节的重要激素。研究发现，PTH既可直接促进FGF23的分泌，也可通过作用于骨细胞的受体PTH1R，诱导FGF23的表达和分泌[20,21]。PTH能抑制肾小管磷的重吸收，促进尿磷的排泄，加强钙的吸收，从而降低血磷、升高血钙水平。PTH还可通过PKA通路、Wnt通路等参与骨质的合成代谢和分解代谢，进一步调节钙磷代谢。Meir等[22]研究发现，在体内及体外，PTH均可增加FGF23 mRNA及蛋白的表达。原发性甲状旁腺功能亢进患者体内FGF23水平升高，且甲状旁腺切除后的患者血FGF23水平降低[23]。这些研究均提示，PTH可促进FGF23水平的高表达。

FGF23与PTH之间具有负反馈环路，高水平的PTH可诱导FGF23的表达增加，相反，FGF23抑制PTH的合成与分泌，但这一负反馈环路很复杂，受多种因素影响。体内和体外研究均证明，FGF23能抑制PTH的分泌，而且FGF23可上调甲状旁腺细胞1α羟化酶表达，促进1,25(OH)2D3合成，从而抑制PTH的分泌[24]。FGF23抑制PTH合成与分泌的机制可能是：①与甲状旁腺上的FGFRs-Klotho复合物结合，通过激活丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)旁路和细胞外信号调节激酶(ERK)途径，诱导核转录因子早期生长反应因子-1(Egr-1)表达增加，下调PTH mRNA表达，抑制PTH的分泌[21～25]。②通过作用于甲状旁腺上的钙敏感受体和VDR减少甲状旁腺细胞增殖，从而减少PTH的合成和分泌[26]。在对大鼠继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)模型研究发现，在肾衰竭6周时，FGF23就不能诱导Egr-1生成、抑制甲状旁腺细胞增生及PTH分泌，从而导致FGF23和PTH水平均升高[27]，这与FGF23 抑制PTH 合成与分泌相矛盾，推测可能与甲状旁腺细胞中Klotho、FGFR1、VDR的表达减少有关。动物研究发现，CKD鼠增生的甲状旁腺组织Klotho和FGFR1表达减少[24],减弱了FGF23对PTH的抑制作用，导致PTH表达增加。

综上所述，FGF23主要由骨细胞分泌，调节血磷、维生素D、甲状旁腺激素(PTH)等骨代谢相关因子参与骨代谢过程，而且FGF23与1,25(OH)2D3、PTH存在负反馈调节通路，共同参与骨-矿物质代谢的调节。FGF23对骨代谢的作用机制尚需深入研究，以为骨质疏松的研究提供依据。

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上海市浦东新区卫生系统重点学科群建设项目(PWZxq2014-07)；上海市浦东新区科技发展基金创新资金资助项目(PKJ2013-Y70)。

魏丽(E-mail: 18930173636@189.cn)

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