17β-雌二醇对骨骼肌代谢、发育以及功能的影响

辛俊池,王莉莉



·综述·

17β-雌二醇对骨骼肌代谢、发育以及功能的影响

辛俊池,王莉莉*

17β-雌二醇(17β-estradiol)是卵巢分泌的类固醇激素，其不仅对生殖和性功能有重要作用，也影响肌肉、骨骼等其他器官的发育和功能。骨骼肌存在着明显的性别差异，17β-雌二醇是导致骨骼肌性别差异的主要因素之一。本文综述了17β-雌二醇与骨骼肌内糖与脂肪代谢，骨骼肌发育和17β-雌二醇与骨骼肌疾病之间的关系，并探讨17β-雌二醇与骨骼肌目前研究未解决的问题及近期及远期研究方向。

17β-雌二醇；骨骼肌；代谢；发育

0　引言

17β-雌二醇(17β-estradiol)又称雌二醇(Estradiol，E2)，是一种卵巢分泌的类固醇激素。17β-雌二醇不仅对生殖和性功能有重要作用，也影响骨骼、肌肉等其他器官的发育和功能。

骨骼肌属于横纹肌，主要分布于四肢和躯干。在骨骼肌纤维与肌膜之间有一种扁平有突起的细胞，称肌卫星细胞。当肌纤维受损伤后，肌卫星细胞可分化形成肌纤维。骨骼肌的构成和大小存在着明显的性别差异，骨骼肌可以表达雌激素受体ERα和ERβ[1]。骨骼肌细胞ER表达水平很高，并且大部分位于核外。在小鼠成肌细胞C2C12细胞中，雌激素可通过MAPK信号传导通路使ER水平上调[2]。雌二醇还可通过影响运动神经元间接调控肌肉的ERs。实验证明，雄鼠阉割后，其球海绵体肌脊髓核(SNB)靶肌肉的ERα表达量增高，并对雌二醇的敏感性增加[3]。说明17β-雌二醇本身可以参与调控骨骼肌内的ERs。雌激素在骨骼肌发育、骨骼肌损伤修复以及人类肌病的发生发展中发挥重要作用，本文综述了17β-雌二醇对骨骼肌代谢、发育的作用及其与人类肌病的关系。

1　17β-雌二醇与骨骼肌内糖和脂肪代谢

骨骼肌对糖和脂肪代谢以及调节糖和脂肪代谢的能力，对维持自身的葡萄糖稳态十分重要，胰岛素诱导的糖代谢中，有75%在骨骼肌中完成[4]。线粒体是骨骼肌底物代谢的关键细胞器，骨骼肌线粒体具有两性异型性，与雄性大鼠相比，雌性的线粒体数量更多，功能更强[5]。脂联素是胰岛素敏化过程中的一种脂肪因子，可以促进血液中的葡萄糖进入肌肉或脂肪组织，提供人体所需的能量，其表达与线粒体功能有关。骨骼肌能够表达脂联素来影响其糖代谢。在女性体循环中，脂肪因子(脂联素，瘦素等)含量较高[6]。有实验表明、17β-雌二醇能缓解由卵巢切除术所引起的脂联素表达水平降低，并能提高脂联素受体1的表达水平，增强骨骼肌和肌管(L6E9)线粒体功能[5]。女性的体脂代谢率高于男性，骨骼肌摄取游离脂肪酸的能力更强，并能储存更多的脂肪酸进入骨骼肌内，合成肌细胞内脂肪，拥有更高的β氧化效率[7]。与男性相比，脂肪因子在女性的静息骨骼肌中表达水平升高。大鼠给予17β-雌二醇后，骨骼肌中脂肪酶升高[7]。此外，在人体试验中，男性17β-雌二醇给药8 d后，股外侧肌的脂肪酸氧化代谢相关的β氧化酶中链酰基辅酶A脱氢酶，三功能蛋白α亚单位(HADHA)含量改变，脂肪代谢因子过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅酶活子-1α(PGC-1α)mRNA增高[7]。表明17β-雌二醇可能参与调控脂肪利用相关基因和酶的表达来调节骨骼肌中的脂肪代谢。有实验表明，分别经雌二醇、ERα激动剂和ERβ激动剂处理后的肝脏和骨骼肌，其脂肪合成能力下降，三酰甘油氧化能力增强，导致三酰甘油聚集明显减少[8-9]。在肝脏和骨骼肌中，ERβ激动剂可使过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPAR-α)mRNA表达增加，促使骨骼肌对脂肪和糖利用能力增强[8]，提示在脂肪组织中17β-雌二醇可能是通过与两种不同ER共同作用，实现脂肪生成基因和脂肪形成基因表达下调。Gonzalez等[10]研究发现，17β-雌二醇能够上调雌性SD大鼠肌肉组织中胰岛素受体的表达。经卵巢切除，瘦素抵抗的ZOF大鼠给予17β-雌二醇治疗后，其腓肠肌和比目鱼肌的葡萄糖代谢量明显增加。ERα激动剂能明显增强其腓肠肌中葡萄糖转运蛋白4型(GLUT4)的表达[11]。还有实验表明，直接激活ERα可以提高骨骼肌葡萄糖摄取和胰岛素作用[12]。说明ERα通过调控胰岛素受体的表达，参与由雌二醇介导的糖代谢，从而起到维持全身胰岛素水平的作用。尽管如此，在对胰岛素敏感的组织中，ERα调控作用具体机制暂不清楚。有实验指出，超生理剂量的雌二醇可以通过PKC信号通路调节葡萄糖代谢[13]。此外，AMP依赖性蛋白激酶(AMPK)是生物能量代谢调节的关键分子，负责保持细胞葡萄糖平衡。17β-雌二醇可通过ERα与AMPKα的βγ结合域(βγ-binding domain)直接结合，从而激活AMPK[14]。

综合以上研究结果说明，17β-雌二醇能增强线粒体功能，是导致骨骼肌线粒体具有两性异型性的主要效应器。17β-雌二醇可通过两种不同ER共同作用，参与调控脂肪代谢相关基因转录和相关酶的表达，其中包括β氧化酶中链酰基辅酶A脱氢酶、HADHA、PGC-1α、PPAR-α等。17β-雌二醇还可参与调控糖代谢相关因子，包括胰岛素受体、GLUT4、AMPK等，但部分调控作用只有ERα参与。

2　17β-雌二醇与骨骼肌发育

骨骼肌是雌激素的靶组织，骨骼肌细胞能表达有功能活性的雌激素受体，雌激素与其结合能够促进骨骼肌细胞的增殖与分化，雌激素缺乏会导致部分肌肉发生病理变化[15]。女性17β-雌二醇的变化可影响骨骼肌的收缩强度与力量[16]。Galluzzo等[17]研究表明，17β-雌二醇可以提高大鼠成肌细胞L6GNR4中骨骼肌分化标记物myogennin和myosin heavy chain(MHC)的表达。Piccone等[18]研究表明，卵巢切除不影响小鼠肌肉纤维形态，但IIx MHC的含量减少，而且，雌激素替代治疗后会恢复IIx MHC的数量。但还有研究表明，17β-雌二醇可以抑制MHC、tropomyosin和myogennin的表达水平[19]。泛素特异性蛋白酶19(USP19)去泛素化酶可通过抑制未折叠蛋白反应信号转导，抑制肌细胞分化[20]。有实验表明，17β-雌二醇可通过核内ERα诱导USP19表达，达到抑制骨骼肌分化的目的[19]。以上研究结果说明，17β-雌二醇对骨骼肌成肌细胞分化的作用仍存在争议，有待进一步研究。

骨骼肌卫星细胞在出生后对肌肉生长和再生起到重要作用。骨骼肌拥有损伤后快速修复重建的能力，卫星细胞在损伤的刺激下从休眠状态增殖分化为成肌细胞，然后成肌细胞退出细胞循环，表达生肌调节因子(MRFs)和初期肌原纤维基因(fMHC)，最终分化的成肌细胞融合成多核的成熟肌纤维，促进骨骼肌修复。包括17β-雌二醇在内的多种内分泌因子在整个生命活动中影响着肌卫星细胞的分化。有实验表明，PI3K/Akt信号传导通路参与介导雌激素激活肌卫星细胞的过程[21]。PI3K信号通路还参与调节运动后依赖雌激素的肌卫星细胞的激活和增殖[22]。其中，ERβ参与激活代谢传导通路、卫星细胞并调节免疫应答，实现调控骨骼肌发育和再生的作用[23]。有实验表明，骨骼肌对损伤应答和炎症修复的性别差异是由17β-雌二醇的水平差异造成的[24]。在受损伤骨骼肌再生反应机制中，17β-雌二醇能激活受损肌纤维中的卫星细胞并促使其分化[21]。有实验表明，去势大鼠应用17β-雌二醇治疗后，卫星细胞总数、激活数和细胞增殖能力显著提高[21]。老年人通过补充营养并结合适当的锻炼，可激活ERβ传导通路，维持其骨骼肌肌量，促进骨骼肌修复。Enns等[25]同样证明，运动后17β-雌二醇可通过ER提高肌卫星细胞的数量，并参与运动后肌肉损伤恢复和白细胞浸润。17β-雌二醇水平不同的女性有氧运动后，对静脉血中骨骼肌损伤标志物肌酸激酶(CK)和心肌损伤标志物肌酸激酶同工酶(CK-MB)的测定发现，在有氧运动后24 h，卵泡中期的女性(17β-雌二醇水平较低)总CK浓度要高于黄体中期的女性(17β-雌二醇水平较高)，而CK-MB无明显差异[26]。黄体中期与卵泡中期的女性相比，经过长时间有氧运动后，骨骼肌损伤程度更低[27]。说明高浓度雌二醇对骨骼肌具有保护作用。但有实验表明，剧烈运动后，雄性大鼠骨骼肌雌二醇水平升高，而雌性大鼠无明显变化[28]。说明运动后骨骼肌损伤修复过程是否存在性别差异还不清楚。在分化的C2C12细胞中，雌二醇处理后会导致肌纤维增加，这种改变可以被雌激素受体拮抗剂所抑制，而雄激素受体拮抗剂无此作用。对C2C12肌管使用ERα和ERβ选择性配体进行处理后发现，ERβ选择性配体可以诱导肌纤维增加。说明雌二醇可通过ERβ诱导肌肉肥大[29]。但是，还有一些实验表明，绝经期妇女接受雌二醇治疗后，肌蛋白合成率没有明显改变[30]。

综合以上研究结果说明，17β-雌二醇参与调控肌卫星细胞的骨骼肌损伤修复过程，特别是ERβ在此过程中起到重要作用。

研究17β-雌二醇对骨骼肌线粒体与细胞凋亡的作用过程中发现，17β-雌二醇能增加热休克蛋白27(HSP27)mRNA和蛋白质的表达。HSP27与ERβ在线粒体中共定位，并存在相互作用，但在处于细胞凋亡状态的细胞中观察不到这种现象[15]。La等[31]实验表明，17β-雌二醇通过雌激素受体抑制H2O2激活蛋白激酶Cδ(PKCδ)和c-Jun氨基末端激酶(JNK)，进一步抑制线粒体适配器蛋白p66Shc磷酸化和转运，保护线粒体内膜，起到抗细胞凋亡作用。结果表明，经H2O2处理过的骨骼肌细胞会观察到细胞骨架破碎，线粒体再分布和核碎裂。而经17β-雌二醇预处理过的骨骼肌不会出现上述细胞凋亡的形态学特征，再次使用ERK或p38 MAPK阻断剂，则再次出现细胞凋亡。在线粒体水平，ERK和p38 MAPK可介导17β-雌二醇起到抗细胞凋亡作用[32]。研究表明，17β-雌二醇通过线粒体参与调控MnSOD基因，在骨骼肌成肌细胞中发挥抗细胞凋亡作用[33]。

3　17β-雌二醇与骨骼肌疾病

雌性肌肉受到年龄增长和更年期卵巢激素分泌功能下降的双重影响，可能是绝经期女性和去势后的啮齿动物骨骼肌肌力下降速度加快的主要原因[34]。女性在绝经后数年，易发生肌肉萎缩并可引发少肌症。少肌症是指在老年人中，不能自行恢复的骨骼肌肌量和肌力的丧失，会导致身体虚弱，死亡率升高，应用激素替代治疗可以预防这种肌病[8,35]。在女性骨骼肌中，经雌二醇治疗能够缓解骨骼肌肌力丧失。Meta分析显示，经雌二醇类激素治疗的绝经后女性和经雌二醇治疗的卵巢切除鼠比缺乏该激素的个体更强壮[34]。雌激素和雌激素类激素治疗有助于维护和增强骨骼肌肌量、肌力和结缔组织，特别是有利于绝经期妇女肌肉萎缩和肌肉损伤的修复[36]。与使用17β-雌二醇替代治疗的去势雌鼠相比，卵巢切除鼠丧失了重新完整修复骨骼肌肌量的能力。提示17β-雌二醇能够降低废用性肌萎缩的患病几率。与该结果类似，临床上绝经后妇女肌肉损伤恢复过程中患少肌症的几率高于绝经前，而使用激素替代疗法能预防肌萎缩的发生[21]。氯离子通道(Voltage-gated chloride channel，CIC-1)对于调节肌肉兴奋十分重要。氯离子通道疾病先天性肌强直在男性患者中表现更为严重，在女性怀孕期间经常发生恶化。有研究表明，高浓度17β-雌二醇通过非基因组作用在小鼠骨骼肌中能够快速调节CIC-1，参与调节先天性肌强直的肌肉表型[37]。阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(Obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS)表现为上呼吸道狭窄和上呼吸道收缩肌功能不全，至今没有特效疗法。研究表明，17β-雌二醇能使慢性间歇性缺氧条件下的去势大鼠颏舌肌ERα水平上调，并且对疲劳抗性起到较好的保护作用[38]。此外，运动损伤和雌激素水平密切相关。女性足球和篮球运动员前十字韧带损伤几率高于男性，而青春期前的男孩与女孩的损伤几率相近。青少年女性发育急速期下肢发育速度加快，股四头肌肌力增加，膝关节松弛度增加，膝关节稳定性减少，并导致前交叉韧带损伤风险增加[39]。这种损伤更容易出现在卵泡期和排卵期。在排卵期，股直肌的肌肉牵张反射反应的反应期最低，提示性激素可能是女性运动员十字韧带损伤的重要因素[40]。偏心收缩是骨骼肌在产生作用力的条件下同时伸展。这种现象普遍发生在体育运动中，可引起急性肌肉损伤。损伤恢复在一定程度上取决于促炎过程，例如中性粒细胞在损伤处的渗透作用，雌激素可影响这一过程。Fulkerson等[41]研究证明，在受损骨骼肌中，雌激素能增加结缔组织和骨骼肌中的7/4抗原，尤其是当这些肌纤维缺乏7/4时作用更为明显。染料木黄酮在结构上与17β-雌二醇相似，具有17β-雌二醇的活性基团-二酚羟基，因此染料木黄酮具有类雌激素活性。摄入染料木黄酮可以减轻大鼠比目鱼肌神经源性肌萎缩的程度[42]。但是还有研究表明，摄入染料木黄酮的糖尿病大鼠，不能改善葡萄糖体内平衡,减轻氧化应激,或增加骨骼肌代谢[43]。以上研究结果说明，17β-雌二醇对绝经期女性骨骼肌起到保护作用，可以减缓肌萎缩症状。对于先天性肌强直和OHAHS起到一定的治疗作用。17β-雌二醇还可促进体育运动中骨骼肌损伤的修复过程。

17β-雌二醇通过参与调控脂肪代谢相关基因转录、相关酶的表达和糖代谢相关因子，可以增强线粒体功能，调节体内的糖和脂肪代谢。17β-雌二醇还可抑制骨骼肌细胞凋亡，促进损伤修复。17β-雌二醇对骨骼肌成肌细胞分化的作用存在争议。17β-雌二醇可以减缓肌萎缩症状。对于先天性肌强直和OHAHS起到一定的治疗作用，促进体育运动中骨骼肌损伤修复过程。17β-雌二醇对于调节骨骼肌肌肉兴奋起到一定作用。其中包括17β-雌二醇的非基因组作用，例如PI3K/Akt传导通路和MAPKs传导通路，但具体调节机制尚未明确。此外，17β-雌二醇对于一些肌病有治疗作用，包括肌萎缩、少肌症、先天性肌强直、骨骼肌缺血再灌注损伤等。在这些疾病治疗中如何利用雌二醇设计更加高效、合理的个体化治疗方案将是未来研究的焦点。17β-雌二醇本身也存在不良反应，包括乳腺癌、子宫癌、男性女性化等。近期研究包括17β-雌二醇对骨骼肌分化的影响，PI3K/Akt传导通路和MAPKs传导通路与骨骼肌ERα和ERβ之间的关系，阐明17β-雌二醇对骨骼肌的作用机制。远期研究包括17β-雌二醇对于肌病的治疗，例如肌萎缩、少肌症等，也包括遗传性肌病，例如马蹄内翻足、先天性肌强直等。由于17β-雌二醇本身具有不良反应，如何避免其不良反应如染料木黄酮等植物性雌激素的应用具有一定研究价值。

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Impact of 17β-estradiol on the metabolism,growth and function of skeletal muscle

XIN Jun-chi,WANG Li-li*

(Medical Research Center,Shengjing Hospital of China Medical University,Benxi 117004,China)

17β-estradiol is a human sex hormone and steroid.Estradiol is essential for the development and maintenance of female reproductive function but it also has important effects on many other functions including bone and muscle.17β-estradiol is one of the main factors which can cause the gender differences of the skeletal muscle.We reviewed the relationship between 17β-estradiol and the glycometabolism and lipometabolism in skeletal muscle,skeletal muscle growth,17β-estradiol and skeletal disease,and explored the problems unsolved in present study and the recent and future research direction.

17β-estradiol;Skeletal muscle;Metabolism;Growth

2016-05-04

中国医科大学附属盛京医院研发中心，辽宁 本溪 117004

国家自然科学基金(81471466)；辽宁省高等学校优秀人才支持计划(LR2015066)

10.14053/j.cnki.ppcr.201609031