两性霉素B脂质体与伏立康唑治疗侵袭性肺曲霉菌病临床对比观察

庾胜，张碧波

(常熟市第二人民医院，江苏常熟215500)



两性霉素B脂质体与伏立康唑治疗侵袭性肺曲霉菌病临床对比观察

庾胜，张碧波

(常熟市第二人民医院，江苏常熟215500)

摘要：目的对比观察伏立康唑与两性霉素B脂质体治疗侵袭性肺曲霉菌病的效果和不良反应。方法研究对象为62例疑似或确诊侵袭性肺曲霉菌病患者，根据治疗药物不同分为伏立康唑组28例、两性霉素B脂质体组34例。伏立康唑组首日给予负荷剂量伏立康唑，6 mg/kg、2次/ d；此后给予维持剂量，即3 mg/kg、2次/d。两性霉素B脂质体组给予两性霉素B脂质体治疗，起始剂量及维持剂量均为0.3 mg/kg、1次 /d。有明确病原学证据时伏立康唑组剂量增至4 mg/kg、2次/d，两性霉素B组剂量增至0.6 mg/kg、1次/d。比较两组治疗效果及不良反应。结果伏立康唑组及两性霉素B组治愈率分别为28.6%、44.1%，P<0.05；总有效率分别为42.8%、58.8%，P<0.05。伏立康唑组用药期间未出现肾功能损害，两性霉素B脂质体组出现肾功能损害3例，P<0.05。结论两性霉素B脂质体治疗侵袭性肺曲霉菌病的有效率及治愈率均高于伏立康唑，但肾功能损害发生率高于伏立康唑。

关键词：侵袭性肺曲霉菌病；两性霉素B脂质体；伏立康唑；真菌感染

侵袭性真菌感染是常见的机会性感染之一，占医院获得性感染的8%～15%[1,2]。在ICU真菌感染性疾病中，曲霉菌感染率位居第二，其中侵袭性肺曲霉菌病更因其高致残率、高致死率及难治性，一直是ICU抗真菌领域的难题[2]。两性霉素B是治疗侵袭性肺曲霉菌病的经典药物，但其肝肾毒性、输液反应、低钾血症等毒副作用明显；两性霉素B脂质体为其改良制剂，可在一定程度上降低其上述毒副作用[3～5]。伏立康唑是第二代三唑类抗真菌药，是临床上治疗曲霉菌感染的经典药物，具有广谱、强效、高生物利用度和低毒性等优点[6]。目前美国曲霉菌治疗指南中推荐使用两性霉素B脂质体或伏立康唑作为抗曲霉菌感染的一线用药，但二者优劣临床上存在争议[7]。本研究比较两性霉素B脂质

体及伏立康唑治疗侵袭性肺曲霉菌病的临床效果。

1临床资料

1.1基本资料选择同期常熟市第二人民医院收治的侵袭性肺曲霉菌病患者62例，均符合国际曲霉菌诊断指南中的侵袭性肺曲霉菌病诊断标准[8]，仅接受两性霉素B脂质体或伏立康唑治疗。其中男22例、女40例，年龄(53.6±16.9)岁，病因为二重感染11例、中性粒细胞减少症14例、肿瘤9例、脓毒症 17例、创伤 5例、其他8例。体温(38.2±1.9)℃，外周血白细胞计数(14.9±13.9)×109/L，入院时APACHEⅡ评分(19.9±7.5)分，使用抗生素54例、机械通气30例。排除肾功能损害(肾小球滤过率<30 mL/h)及肝功能损害者，自行放弃治疗或提前中止治疗者以及除两性霉素B脂质体或伏立康唑外联用其他抗真菌药物者。根据治疗药物不同分为两性霉素B脂质体组34例、伏立康唑组28例。两组一般资料均具有可比性。

1.2治疗方法伏立康唑、两性霉素B脂质体均根据指南推荐剂量静脉给药[9,10]。伏立康唑组首日给予负荷剂量伏立康唑，6 mg/kg、2次/d；此后给予维持剂量，即3 mg/kg、2次/d。两性霉素B脂质体组两性霉素B脂质体的起始剂量及维持剂量均为0.3 mg/kg、1次/d。当有明确病原学证据时伏立康唑组剂量增至4 mg/kg、2次/d，两性霉素B脂质体剂量增至0.6 mg/kg、1次/d。为维持伏立康唑的有效杀菌剂量，按照指南要求即使患者出现不良反应仍使用3 mg/kg、2次/d的维持剂量，同时对症处理不良反应，如患者仍不能耐受更换其他抗真菌药，并认为此次伏立康唑治疗失败。两性霉素B脂质体治疗过程中患者出现不良反应时，按照指南建议剂量减至0.15 mg/kg、1次/d，如患者仍不能耐受则改用其他抗真菌药物替代治疗，并认为此次两性霉素B脂质体治疗失败。初始疗程为7～14天，并根据真菌培养及药敏试验结果调整抗真菌药物种类和用量。1周内同一部位连续两次真菌培养阴性且患者无真菌感染临床症状为停药指征。采用治疗效果评价系统及药物毒副反应评价系统[7]评价治疗效果。

1.3治疗效果伏立康唑组及两性霉素B脂质体组入住ICU时间分别为4.3～28.2(13.9)d、3.9～26.9(12.8)d，P>0.05；机械通气时间分别为8.7～20.3(11.3)d、7.4～18.2(10.3)d，P>0.05。治愈分别率分别为28.6%(8/28)、44.1%(15/34)，P<0.05；好转率分别为14.2%(4/28)、14.7%(5/34)，P>0.05；失败率分别为35.8%(10/28)、35.3%(12/34)，P>0.05；治疗总有效率(治愈率+好转率)分别为42.8%、58.8%，P<0.05。伏立康唑组住ICU期间死亡6例(21.4%)、两性霉素B脂质体组为7例(20.5%)，P>0.05；28天死亡分别为6例(21.4%)、8例(23.5%)，P>0.05。

伏立康唑组用药期间未出现肾功能损害(肾小球滤过率<30 mL/h)、两性霉素B脂质体组出现3例，肝功能损害(Child-Pugh分级评分>7分)分别为1、1例，高钾血症分别为0、1例，发热、过敏等全身反应分别为1、1例，呼吸困难分别为1、0例，消化系统反应分别为1、1例，低血压(平均动脉压<60 mmHg)分别为1、0例，血细胞减低分别为0、1例，视觉损害分别为1、0 例，末梢神经炎分别为1、0例；不良反应发生率分别为25%、23.5%，P<0.05。

2讨论

侵袭性肺曲霉菌病可表现为曲霉球、出血性坏死性肺炎、肺内多发脓肿及肉芽肿伴灶周小动脉栓塞等多形性病灶[3]，即使在有效药物治疗的条件下，其病死率仍达30%～65%，而未能诊断和治疗的侵袭性肺曲霉病病死率高达100%[4]。近年来，由于新型抗真菌药的出现，侵袭性肺曲霉菌病的治疗取得了较大进步。目前，美国食品药品监督管理局(FDA)已批准多种可应用于侵袭性肺曲霉菌病治疗的药物[7]，两性霉素B脂质体和伏立康唑被2008年美国发布的曲霉菌治疗指南推荐为一线用药[7]。

两性霉素B为多烯类抗真菌药，可结合真菌细胞膜上的麦角固醇，形成多烯-甾醇复合物，使真菌细胞膜形成“孔道”，导致细胞基质外泄，细胞内离子浓度及渗透压改变从而发挥其杀菌活性[11]。两性霉素B的脂质剂主要包括脂质体两性霉素B(L-AMB)、两性霉素B脂质体复合物(ABLC)、两性霉素B胶体溶液等。与两性霉素B相比，两性霉素B脂质体的改进机制在于使用脂质体与两性霉素B交联包裹，增加了两性霉素B与细胞膜的亲和力，从而提高了其抗真菌能力，也增加了其在网状内皮系统中的分布，降低肾毒性。动物实验结果显示，LFAB与D-AMB治疗侵袭性肺曲霉菌病的有效率相似，但LFAB的肾毒性更低[12]。因此，对于有肾功能损害风险的侵袭性肺曲霉菌病患者，美国感染协会推荐使用LFAB作为首选药物。

伏立康唑属三唑类抗真菌药，分为口服和静脉制剂，其作用机制是抑制真菌细胞膜上麦角固醇的合成，从而发挥抗菌作用。与其他抗真菌药物相比，伏立康唑具有生物利用度高、肝肾功能损伤小、安全性高、患者耐受性较好等优势[7]。

Jørgensen等[13]进行Meta分析结果显示，对于经验性治疗的粒细胞减少的肿瘤伴发侵袭性真菌感染患者，两性霉素B脂质剂较伏立康唑具有更强的疗效。另外，临床实践中也推荐对于伏立康唑治疗失败的患者，可尝试使用两性霉素B脂质体作为替代治疗[7]。但是，Herbrecht等[14]报道，伏立康唑治疗侵袭性肺曲霉菌病的有效率达53%，而两性霉素B有效率为32%。因此，对于侵袭性肺曲霉菌病的治疗，两性霉素B脂质剂疗效是否强于伏立康唑需要临床试验进一步证明[15]。本研究结果显示，两性霉素B脂质体组治愈率及总有效率均高于伏立康唑组。对于侵袭性肺曲霉菌病增大两性霉素B脂质体的输注剂量是否能取得更好的疗效，目前也存在争议。动物实验结果表明，两性霉素B脂质体抗真菌强度具有剂量依赖性[16]。而Ellis 等[17]的随机对照研究显示，对疑似及确诊侵袭性肺曲霉菌病例，静脉输注大剂量L-AMB[4.0 mg/(kg·d)]组患者的生存率与小剂量L-AMB[1.0 mg/(kg·d)]组差异无统计学意义；但仅纳入确诊病例时，静脉输注大剂量L-AMB[4.0 mg/(kg·d)]的患者治疗有效率更高。也有前瞻性研究结果显示，随着两性霉素B脂质剂输注剂量的增加，临床上并未观察到与剂量增加相一致的疗效改善。本研究未观察两性霉素B脂质体输注剂量对疗效的影响，今后研究将进一步完善。

国外研究报道，伏立康唑最重要的毒副作用为肝功能损害、皮疹和视觉障碍，而两性霉素B脂质体最重要的毒副作用主要为肾功能损害。本研究研究显示，两性霉素B脂质体组肾功能损害发生例数多于伏立康唑组，其肾毒性似乎与剂量相关，Cornely等[18]研究发现，L-AMB高剂量组[10 mg/(kg·d)]比L-AMB低剂量组[3 mg/(kg·d)]的不良反应发生率更高。因此，临床上使用两性霉素B脂质体时，尤其要注意使用剂量及肾功能监测。

总之，两性霉素B脂质剂治疗侵袭性肺曲霉菌病疗效强于伏立康唑，但需注意监测肾功能。

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(收稿日期：2015-04-29)

中图分类号：R563.1

文献标志码：B

文章编号：1002-266X(2016)04-0086-03

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2016.04.034