N-乙酰半胱氨酸预防冠状动脉介入术后对比剂肾病效果的Meta分析

黄敏，徐小，杜梨果，李晓宁，陈文莉(武汉市中心医院，武汉43004；武汉大学中南医院)



N-乙酰半胱氨酸预防冠状动脉介入术后对比剂肾病效果的Meta分析

黄敏1，徐小2，杜梨果2，李晓宁2，陈文莉1(1武汉市中心医院，武汉430014；2武汉大学中南医院)

摘要：目的探讨N-乙酰半胱氨酸(NAC)对冠状动脉介入(PCI)术后对比剂肾病(CIN)的预防作用。方法采用计算机检索CENTRAL、PubMed、中国知网、万方数据库、维普数据库和中国生物医学文献数据库，从建库至2015年3月关于NAC预防PCI术后CIN的随机对照试验。由两名评价员按照文献纳入与排除标准独立筛选并提取资料，采用Review Manger5.2软件进行Meta分析。结果共纳入13项随机对照试验，合计3 824例患者。Meta分析结果显示：①NAC对PCI术后CIN的发生具有预防作用(OR=0.57，95% CI：0.36～0.91，P<0.05)，但I2=60%。②对于肾小球滤过率(GFR)≤90 mL/min患者，NAC对其PCI术后CIN的发生具有预防作用(P<0.01)；对于GFR>90 mL/min患者，NAC则无预防作用(P>0.05)。③对于对比剂用量<140 mL患者，NAC对其PCI术后CIN的发生具有预防作用(OR=0.45，95% CI：0.25～0.84，P<0.05)；对于对比剂用量≥140 mL患者，NAC则无预防作用(P>0.05)。结论总体水平上NAC对PCI术后CIN的预防作用仍存在争议，但NAC可预防肾功能受损及对比剂用量<140 mL患者PCI术后CIN的发生。

关键词：冠状动脉粥样硬化性心脏病；冠状动脉介入；N-乙酰半胱氨酸；对比剂肾病；Meta分析

对比剂肾病(CIN)是指排除其他肾脏损伤因素后，与未应用对比剂前比较，血管内途径应用72 h内血清肌酐(SCr)升高至少44 μmol/L(5 mg/dL)或超过基础值的25%[1]。CIN是应用碘对比剂后的常见并发症，可以导致患者发生一过性的肾功能异常，甚至依赖血液净化的永久性肾损害，对患者的预后影响较大。目前，CIN尚无有效的防治方法。N-乙酰半胱氨酸(NAC)具有干扰氧自由基生成、调节NO释放等作用，目前对于NAC是否可以预防CIN的发生仍存在争议。本研究对NAC预防冠状动脉介入(PCI)治疗后发生CIN的随机对照试验进行分析，以明确NAC对CIN是否具有预防作用。

1资料与方法

1.1文献检察策略在中国知网、万方数据库、维普数据库和中国生物医学文献数据库检索中文文献，中文检索词：N-乙酰半胱氨酸、冠状动脉介入术、冠状动脉造影、对比剂肾病、造影剂肾病。在Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL)、PubMed检索英文文献，英文检索词：N-acetylcysteine、NAC、PCI、percutaneous coronary intervention、Coronary intervention、contrast-induced acute kidney injury、CIN、 contrast-induced nephropathy、CI-AKI、contrast associated nephropathy、contrast media-induced nephropathy。文献检索时间从建库至2015年3月。对纳入文献的参考文献进行二次检索，防止漏查文献。文献纳入标准：①关于NAC预防患者接受PCI治疗后发生CIN的随机对照试验；②纳入需行PCI的患者，术前与术后3天测定血清SCr，对基础肾功能无特殊要求，种族、性别、国籍不限；③试验组采用NAC或NAC+水化治疗，对照组采用安慰剂或单纯水化治疗；④有具体的CIN发病例数。文献排除标准：①非随机对照试验；②纳入患者1个月内连续两次以上接受PCI治疗；③数据不完整或无法提取数据；④论文或数据重复发表。

1.2数据提取由两名研究员根据纳入标准和排除标准，独立进行文献筛选、资料提取。资料提取内容如下：第一作者、发表时间、患者平均年龄、术前SCr水平、术后3天内SCr水平、CIN的发病例数等基本信息，如有争议则协商解决分歧。

1.3文献质量评价偏倚风险评估：根据Cochrane系统评价员手册5.1.0版偏倚风险评估标准Chapter 8评估纳入文献。评价内容：①研究方法是否采用随机对照；②是否隐藏分配方案；③对研究对象、治疗方案实施者、研究结果测量者采用盲法；④结果数据是否完整；⑤无选择性报告结果；⑥其他偏倚来源。根据上述6项指标，判断每一篇纳入文献的偏倚程度，分为低度偏倚、高度偏倚、不清楚(缺乏相关信息或偏倚情况不确定)。

1.4统计学方法采用Review Manger5.2统计软件。首先通过I2检验对同类研究间的异质性进行定量分析。若I2≤50%，说明异质性部分在效应量总的变异种所占比重较小，其异质性可以接受，可以使用固定效应模型对数据进行合并；若I2>50%，说明异质性部分在效应量总的变异种所占比重较大，研究间具有异质性不可接受，需寻找其异质性来源进行亚组分析或采用随机效应模型进行数据合并，必要时采用敏感性分析检验是否存在小样本研究有关的偏倚，分析结果的稳定性。采用相对危险度(OR)及95%可信区间(CI)作为分析统计量。P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1文献筛选及偏倚评价通过数据库检索出相关文献550篇，经查重去除17篇，经阅读题目和摘要进行初筛，余92篇；阅读全文、评价质量，进一步剔除重复发表、不符合纳入标准以及非随机对照试验的文献77篇，排除2篇无法提取数据的文献，最终纳入13篇文献[2～14]，其中英文文献10篇[2～8,11～13]、中文文献3篇[9，10，14]，观察组1 926例、对照组1 898例，总共3 824例。13篇文献均为随机对照试验，3篇中文文献及8篇英文文献采用双盲，2篇英文文献未提及研究方案；所有研究完整报道了研究结果，但未报道隐藏分配方案及其他偏倚来源。13篇纳入文献均存在低度偏倚可能。

2.2NAC预防PCI术后CIN效果的Meta分析

2.2.1NAC对PCI术后CIN的预防效果本Meta分析纳入的13项研究[2～14]均分析了NAC对PCI患者术后CIN的预防作用，各研究间异质性较大(I2=60%，P=0.00)，随机效应模型分析显示，NAC对PCI术后CIN的发生具有预防作用(OR=0.57，95%CI：0.36～0.91，P=0.02)。

2.2.2NAC对不同肾小球滤过率(GFR)患者PCI术后CIN的预防作用4篇文献[3,5,7,11]纳入患者GFR<60 mL/min，纳入研究间异质性较小(I2=43%，P=0.15)，固定效应模型分析显示， NAC对其PCI术后CIN的发生具有预防作用(OR=0.31，95%CI：0.15～0.62，P=0.01)。4篇文献[4,10,12,14]纳入患者GFR为60～90 mL/min，纳入研究间异质性较小(I2=35%，P=0.22)，固定效应模型分析显示，NAC对其PCI术后CIN的发生具有预防作用(OR=0.54，95%CI：0.35～0.84，P=0.01)。2篇文献[9,13]纳入患者GFR>90 mL/min，纳入研究间异质性较大(I2=91%，P=0.00)，随机效应模型分析显示，NAC对其PCI术后CIN的发生无预防作用(OR=0.70，95%CI：0.07～6.66，P=0.75)。

2.2.3对比剂用量对NAC预防PCI术后CIN效果的影响7篇文献[3～5,8,11,13,14]纳入患者对比剂用量<140 mL，纳入研究间异质性较大(I2=56%，P=0.03)，随机效应模型分析显示，NAC对其PCI术后CIN的发生具有预防作用(OR=0.45，95%CI：0.25～0.84，P=0.01)。4篇文献[2, 6, 9, 10]纳入患者对比剂用量≥140 mL，纳入研究间异质性较大(I2=65%，P=0.04)，随机效应模型分析显示，NAC对其PCI术后CIN的发生无预防作用(OR=0.82，95%CI：0.38～1.76，P=0.61)。

3讨论

研究表明，患者接受PCI术后CIN的发生率为2%～25%，合并肾功能不全、高龄等高危因素患者PCI术后CIN的发病率甚至高达30%[15]。目前，CIN已成为院内急性肾损伤的第三位常见原因。

CIN发生机制复杂，目前的研究结果尚未明确其发病机制，一般认为主要与对比剂的直接化学毒性、肾小管堵塞、肾血流动力学紊乱及氧化应激损伤有关。其中，氧化应激在CIN的病程中发挥重要作用[16]。研究发现，对比剂能够通过减弱肾皮质中超氧化物歧化酶和过氧化氢酶活性产生大量氧自由基，大量蓄积的氧自由基可通过氧化核酸、蛋白质和膜脂质而损害肾小管细胞[17]。因此，抗氧化治疗被认为是除水化之外预防CIN具有前景的治疗方案。本研究结果表明，NAC对PCI术后CIN的发生具有预防作用，但纳入的13项随机对照试验存在较大异质性，所以该结论还需进一步研究证实。虽然目前尚不能完全确定NAC是否能够预防PCI术后CIN的发生，但由于NAC的价格低廉、不良反应较小，因此国内许多医院把水化联合NAC作为预防PCI术后CIN发生的常用措施，尤其是对存在高危因素的患者。

有基础肾功能不全的患者肾脏代偿功能减退，肾脏本身的抗氧化与清除氧自由基能力降低[17]，在使用对比剂后，肾组织内异常堆积的氧自由基可能会损伤肾小管，从而导致CIN的发生。本研究结果显示，NAC对GFR<90 mL/min的患者PCI术后CIN的发生具有预防作用，而对于GFR>90 mL/min的患者则无明显预防作用。可能是有基础肾功能受损的患者给予NAC后可充分发挥其抗氧化及清除氧自由基的作用。

本研究发现，当对比剂用量≥140 mL时，NAC对CIN无明显预防作用；而对比剂用量<140 mL时，NAC可明显降低CIN发病率，这可能与大剂量应用对比剂引起的直接化学毒性较大、对比剂排泄速率减慢、肾脏血流动力学改变及氧化应激损害加大有关。但临床上PCI术中对比剂注射速率及给药剂量均高于增强CT，这可能是目前国内外很多临床研究对NAC预防CIN作用存在争议的原因[18]。为了更好地研究NAC对CIN的预防作用，需要更多将对比剂不同使用途径及高危因素等分开研究的高质量、标准化的临床随机对照试验。

本次Meta分析的不足之处：①国内研究NAC预防CIN作用的临床研究虽较英文文献多，但国内临床研究证据等级较低，高质量、标准化的随机对照试验相对较少。②目前临床上尚无规范合理的NAC治疗方案，各临床研究间NAC干预方案和干预时间各不相同，不能充分反映NAC预防CIN的效果，存在临床研究方法学上的异质性。③本Meta分析仅检索已发表的中英文文献，对诸如增刊及会议论文等并未检索，因而不能排除潜在的发表偏倚。

综上所述，总体水平上NAC对PCI术后CIN发生的预防作用仍存在争议，但是NAC可预防肾功能受损及对比剂用量<140 mL患者PCI术后CIN的发生。因此，对于肾功能受损患者应该进行充分评估，改善肾功能后合理使用对比剂，并应用NAC预防CIN的发生。

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(收稿日期：2015-06-26)

中图分类号：R541.4

文献标志码：B

文章编号：1002-266X(2016)12-0054-03

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2016.12.018

通信作者：李晓宁(E-mail： xiliusa2000@126.com)