参乌颗粒治疗遗忘型轻度认知损害患者随机双盲对照临床研究❋

李乐军，李玉梅，杨崇河

(1.南京中医药大学无锡附属医院脑病科，江苏无锡214071; 2.江苏省沛县中医院脑病科，江苏沛县221600)

参乌颗粒治疗遗忘型轻度认知损害患者随机双盲对照临床研究❋

李乐军1，李玉梅1，杨崇河2

(1.南京中医药大学无锡附属医院脑病科，江苏无锡214071; 2.江苏省沛县中医院脑病科，江苏沛县221600)

目的:观察参乌颗粒对遗忘型轻度认知损害(mild cognitive impairment amnestic，aMCI)患者的临床疗效。方法:对各组试验药进行盲法要求包装，采用随机、双盲、阳性平行对照法共观察60例aMCI患者。治疗组30例服用参乌颗粒每次1包，每日3次，同时服脑复康片安慰剂每次0.8 g，每日3次;对照组30例服用脑复康片每次0.8 g，每日3次，同时服参乌颗粒安慰剂每次1包，每日3次，连续治疗2组总疗程均为3个月。于服药前、服药3个月后分别进行神经心理学量表评价和血脂检测分析。结果:治疗组总有效率76.7%，对照组总有效率36.7%，2组总有效率比较差异有统计学意义;与对照组比较，治疗组用药后词语即刻回忆、简易精神状态检查的成绩显著提高，对患者血脂的改善作用与脑复康比较差异有统计学意义。结论:参乌颗粒治疗遗忘型轻度认知损害有较好的临床疗效，效果优于阳性对照药脑复康片。

中草药制剂;遗忘型轻度认知损害;随机对照试验;双盲法;中医药疗法

轻度认知损害(mild cognitive impairment，MCI)系老年人出现了轻度认知方面损害，以记忆减退为主，但还不足以诊断为痴呆的临床综合征。其中有较突出记忆损害的一个亚型被称为遗忘型MCI (mild cognitive mpairment-amnestic，aMCI)。通过开展对aMCI广泛深入的研究，可改善或延缓认知功能损害的发展，对提高老年群体的生活质量有积极意义，同时可为部分阿尔茨海默病(alzheimerdisease，AD)的早期预防和干预提供较好的切入点［1］。迄今为止，针对国内有关aMCI的中医药研究报道相对较少，我们在既往研究基础上，采用中药制剂参乌颗粒随机双盲阳性对照治疗aMCI，取得了较好疗效，现总结如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

120例病例均为2009年1月至2013年12月本院和沛县中医院脑病科收治的患者，按随机数字表法分为治疗组和对照组各60例。治疗组30例，男16例，女14例，年龄60～78岁，平均年龄(64.80±6.02)岁;初中文化1例，高中文化3例，大专以上文化26例，平均受教育程度(12.65±2.12)年。对照组30例，男17例，女13例，年龄61～79岁，平均年龄(64.91±5.78)岁;初中文化2例，高中文化3例，大专以上文化25例，平均受教育程度(12.31± 2.87)年。各组间一般情况比较差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准

参照Petersen等［2］制定的aMCI诊断标准。

1.3 纳入标准

自诉有记忆力减退或知情者报告有记忆力减退表现;起病隐匿，缓慢进展，记忆减退持续6个月以上;经检查存在记忆力减退的客观证据，临床记忆量表的记忆商(MQ)比年龄、文化程度匹配者低一个标准差(即MQ≤85);总体认知功能正常;总体认知分级量表轻度异常，即总体衰退量表(Global Deterioration Scale，GDS)［3］2～3级或临床痴呆评定量表(Clinical Dementia Rating，CDR)［4］0.5分;日常生活功能正常(activity of daily living，ADL)14项ADL≤18;无痴呆。简易精神状态检查(Mini-Mental State Examination，MMSE)［5］评分24～27分。

1.4 排除标准

由抑郁、甲状腺疾病、脑外伤、药物或酒精中毒引起的认知损害;兼有脑血管病史者;合并严重心、肝、肺、肾功能损害所致的认知减退;服用可影响认知功能的药物者等。

1.5 治疗方法

治疗组和对照组药品所用包装完全相同，每个包装设1个随机编号，入选病例按照随机表分发药物。治疗组服用参乌颗粒(由江阴天江药业有限公司提供，由人参10 g、何首乌15 g、丹参10 g、川芎10 g、红花10 g、石菖蒲15 g、远志15 g、山萸肉10 g、山药10 g、益智仁15 g、陈皮10 g组成，批号31246)，每次1包，每日3次，温开水冲服，同时服用脑复康片安慰剂每次0.8 g，每日3次(其安慰剂形状、包装、颜色及剂量均与脑复康片完全相同);对照组服用脑复康片(由沈阳第一制药厂生产，每粒含乙酰胺吡咯烷酮0.4 g，批号130604)每次0.8 g，每日3次，同时服用参乌颗粒安慰剂每次1包，每日3次(其安慰剂形状、包装、颜色及剂量均与参乌颗粒完全相同)连续治疗，2组总疗程均为3个月。治疗过程中禁止服用其他促智药以及中药滋补剂和活血剂。

1.6 观察指标

1.6.1 临床疗效观察2组治疗前后临床疗效。

1.6.2 2组认知、记忆功能和行为能力测验认知功能:用简易精神状态检查表评价患者治疗前后的定向力、计算力和注意力、即刻记忆和延迟记忆、语言等变化;记忆水平:用临床记忆量表(CMS) (甲套、乙套交替使用)评价治疗前后患者记忆商的变化;行为能力:用日常生活能力量表(ADL)评价治疗前后患者行为能力的变化。3个月后对所有aMCI患者重复进行上述认知测验。

1.6.3 血脂测定取受试者清晨空腹静脉血3 ml，分别测定甘油三酯(t riglyceride，TG)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDLC)、载脂蛋白A-1(apolipoprotein A-1，ApoA-1)、载脂蛋白B-100(apolipoprotein B-100，ApoB-100)，均采用日本进口7600型(日立)全自动生化分析仪检测，试剂为日本第一化学株式会社原装进口试剂盒(批号011RKZ)。

1.7 疗效标准参照1995年国家卫生部颁布的《中药新药治疗痴呆的临床研究指导原则》［6］。以MMSE-R得分为主要参考指标，采用尼莫地平法公式:〔(治疗后积分－治疗前)÷治疗前积分× 100%，以百分数表示。评定标准:基本控制接近满分(≥28分);显效≥20%;有效≥12%;无效＜12%;恶化≥－20%。

1.8 安全性观察

治疗前后检测血、尿常规及肝、肾功能，治疗过程中观察记录不良反应事件发生情况。

1.9 统计学方法

采用SPSS 11.5统计软件的方差分析及t检验、配对t检验进行统计分析。组间百分率比较采用四格表χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组临床疗效比较

表1显示，参乌颗粒对照组显效5例，有效6例，无效19例，总有效率36.7%。治疗组显效10例，有效13例，无效7例，总有效率76.7%。2组总有效率比较差异有统计学意义(χ2=16.37，P＜0.01)。

表1 2组临床疗效比较［例(%)］

2.2 2组用药前后各项认知测验评分比较

表2显示，在单项认知功能测验中，与对照组比较，治疗组用药后词语即刻回忆成绩有明显提高(P＜0.05);简易精神状态检查结果显示，治疗组用药后成绩有明显提高(P＜0.05)，而治疗组的其余单项认知测验成绩与对照组用药前后比较差异无统计学意义(P＞0.05)。

2.3 2组治疗前后记忆商MQ、行为能力ADL评分比较

表3显示，治疗后治疗组MQ与对照组MQ比较差异有统计学意义(P＜0.01)，治疗组治疗前后MQ比较差异有统计学意义(P＜0.01)。2组治疗后，老年轻度认知损害患者的行为能力没有明显变化(P＞0.05)。

表2 2组用药前后认知功能测验评分比较(±s)

表2 2组用药前后认知功能测验评分比较(±s)

注:与对照组比较:△P＜0.05

组别例数时间词语即刻回忆词语延迟回忆词语流畅性数字顺背数字倒背画钟表简易精神状态治疗组30治疗前4.11±1.02 0.77±0.21 31.02±4.71 5.91±1.03 3.19±0.53 2.65±0.87 24.41±1.01治疗后4.90±1.13△0.73±0.05 35.24±4.43 5.99±1.14 3.17±0.69 2.67±1.03 25.61±1.02△对照组30治疗前4.53±1.17 0.77±0.20 32.49±3.12 5.13±0.76 3.29±0.51 2.39±0.91 24.97±0.81治疗后4.31±0.82 0.76±0.19 32.51±2.33 5.67±1.29 3.28±0.53 2.64±0.93 24.71±1.03

表3 2组治疗前后记忆商MQ、行为能力ADL评分比较(±s)

表3 2组治疗前后记忆商MQ、行为能力ADL评分比较(±s)

注:与治疗前比较:＊＊P＜0.01;与对照组比较:△△P＜0.01

组别例数时间记忆商MQ行为能力ADL治疗组30治疗前69.83±18.79 14.37±0.67 67.13±13.01 14.61±0.69治疗后84.76±23.09△△＊＊14.47±0.87对照组30治疗前68.37±13.17 14.41±0.62治疗后

2.4 2组治疗前后血脂比较

表4显示，治疗组治疗后血TC水平无明显变化，血TG、LDL-C、HDL-C、ApoA-1及ApoB-100水平明显改善，与治疗前比较差异有统计学意义(P＜0.05，P＜0.01);对照组患者除血ApoB-100水平较治疗前有改善外(P＜0.05)，其他各项均无明显变化(P＞0.05);参乌颗粒治疗后除血TC水平外，对其他各血脂指标的改善作用均优于脑复康片，差异有统计学意义(P＜0.05，P＜0.01)。

表4 2组治疗前后血脂比较(±s)

表4 2组治疗前后血脂比较(±s)

注:与治疗前比较:＊P＜0.05，＊＊P＜0.01;与对照组比较:△P＜0.05，△△P＜0.01

组别例数TG (mmol/L) TC (mmol/L) LDL-C (mmol/L) HDL-C (mmol/L) ApoA-1 (g/L) ApoB-100 (g/L)治疗组30治疗前1.75±0.69 5.37±0.67 2.73±0.57 1.09±0.17 1.3 6±0.18 0.80±0.19 1±0.32 0.97±0.19治疗后1.38±0.63＊△△5.21±0.65 1.91±0.68＊＊△△1.22±0.17＊1.49±0.17＊0.75±0.20＊＊△对照组30治疗前1.71±0.68 5.22±0.71 2.65±0.58 1.21±0.15 1.33±0.17 0.93±0.18治疗后1.69±0.70 5.22±0.69 2.58±0.48 1.10±0.13 1.4

2.4 不良反应及安全性检测

治疗过程中，治疗组有1例服药后3 d稍有恶心、口干，继续服药1周后症状消失。2组治疗后血、尿常规及肝肾功能、心电图检测均无异常。

3 讨论

对aMCI患者进行中医药干预治疗，符合中医药学“未病先防”的理念。既往对该病的中医辨证比较单一，且不能概括其发病机理。因此，根据中医学理论我们提出遗忘型轻度认知损害的发生是以肝肾气血不足、瘀血痰浊蒙窍为发病机制的理论，并研制出中药制剂参乌颗粒。方中何首乌补肝肾、填精髓为君药，人参补脏腑之虚损，石菖蒲、远志化浊开窍，丹参活血通脉，川芎活血祛瘀并载药上行于脑为使药，诸药相配有益气生髓、活血化痰开窍之功，可达标本兼治之效。现代药理研究亦证实，人参对学习记忆的获得、记忆的保留和再现都有不同程度的易化作用;石菖蒲能促进记忆的获得和改善乙醇造成的记忆获得、巩固和再现障碍。在本研究中，治疗组在用药后词语即刻回忆成绩有明显提高，简易精神状态检查结果也显示治疗组在用药后的成绩有明显提高。

有研究提示，aMCI患者的血清脂质含量水平较正常健康者有显著提高，脑动脉硬化是造成老年认知功能减退的重要因素［6］。本研究也显示，治疗组治疗后血TG、LDL-C、HDL-C、ApoA-1及ApoB-100水平明显改善;对照组患者除血ApoB-100水平较治疗前有所改善外，其他各项均无明显变化，表明血脂异常可能参与aMCI的发病发病机制，但还有待进一步的深入研究。

本研究结果提示，参乌颗粒对aMCI患者的记忆力、注意力在用药后有所改善，进而提高患者总体认知功能。但因样本量有限，有关aMCI的发病机制及中医药的作用机理尚需进一步的深入研究。

［1］闻红斌，周宏斌.轻度认知障碍患者的脑血流变化［J］.中国临床康复，2005，9(37):627.

［2］Petersen RC，Smith GE，Waring SC，et al.Mild cognitive impairment:Clinical characterization and outcome［J］.Arch Neurol，1999，56:303-308.

［3］Reisberg B，Ferris SH，de Leon MJ，et al.The Global Deterioration Scale for the assessment of primary degenerative dementia［J］.Am J Psychiatry，1982，139(9):1136-1139.

［4］Hughes CP，Berg L，Danziger WL，et al.A new clinical scale for the staging of dementia［J］.Br J Psychiatry，1982，140:566-572.

［5］YAFFE K，BARRETT-CONNOR E，L N F，et al.Serumlipoprotein levels，statin use and cognitive function in older women［J］.Arch Neurol，2002，59(3):378-384.

［6］朱爱华，田金洲，钟剑，等.天智颗粒治疗老年人血管性痴呆的随机双盲临床对照研究［J］.中国老年学杂志，2005，25 (12):1435-1438.

Treatment of Patients with Mild Cognitive Impairment by Shenwu Granules———A Randomized Double Blind Controlled Clinical Study

LI Le-jun1，LI Yu-mei1，YANG Chong-he2
(1.Department of cerebrovascular，Wuxi Affiliated Hospital of Nanjing University of Chinese Medicine，Wuxi，Jiangsu 214071，China;2.Department of cerebrovascular，Peixian Hospital of Chinese Medicine，Peixian，Jiangsu 221600，China)

Objective: To evaluate the effectiveness of Shenwu granules in patients with mild cognitive impairmentamnestic(aMCI) ．Methods: The drugs were packed by blind method．A randomized，double-blind and controlled trial was conducted on sixty patients with aMCI．The sixty patients were randomly divided into treatment group (n = 30) ，orally Shenwu granules，and control group (n = 30) ，orally Piracetam table，for 90 days．All subjects’cognitive function and behavior ability were assessed by Memory ，Blood lipids ，including triglyceride (TG) ，total cholesterol (TC) ，low density lip oprotein cholesterol (LDL-C) ，high density lip oprotein cholesterol (HDL-C) ，apolip oprotein A-1 (ApoA-1) and apolip oprotein B-100 (ApoB-100) ．Detected before and after the treatment．Results : The total effective rate of treatment group was 76. 7% ．While the total efficiency of control group was 36. 7% ，the total efficiency of two groups had significant difference．Score of clinical memory scale in group- patients was significantly higher than aMCI patients before treatment，Shenwu granules can significantly improve the blood lipid ，such as the level of TG ，LDL-C ，HDL-C ，ApoA-1 and ApoB-100，which was better than aniracetam．Conclusion: Shenwu granules has better therapeutic effect than Piracetam table in mild cognitive impairment-amnestic．

Herbal preparations;Mild cognitive impairment-amnestic;Randomized controlled trial;Double-blinded method;Traditional Chinese medicine therapy

R289.5

:B

:1006-3250(2016)05-0655-03

2015-10-07

江苏省中医药领军人才资助项目(LJ200930)

李乐军，男，主任医师，医学博士，从事中西医结合防治脑血管病及其并发症的临床与研究。