猪流感的研究进展

陈君彦李海燕孙彩霞关平原

（1.金宇保灵生物药品有限公司，内蒙古呼和浩特 010030；2.北京华都诗华生物制品有限公司，北京 102600；3.呼和浩特市动物疫病防控防控中心，内蒙古呼和浩特 010020；4.内蒙古农业大学，内蒙古呼和浩特 010018）

猪流感的研究进展

陈君彦1李海燕2孙彩霞3关平原4

（1.金宇保灵生物药品有限公司，内蒙古呼和浩特 010030；2.北京华都诗华生物制品有限公司，北京 102600；3.呼和浩特市动物疫病防控防控中心，内蒙古呼和浩特 010020；4.内蒙古农业大学，内蒙古呼和浩特 010018）

猪流感（Swine Inf1uenza，SI）是由正粘病毒科流感病毒属的猪流感病毒（Swine Inf1uenza Virus，SIV）引起的一种急性、高度接触传染性的猪呼吸道疾病。SIV不仅危害猪群，而且同时具有感染人和禽的潜力。因此，猪流感具有重要的兽医和人类公共卫生学意义，而疫苗免疫是预防和控制猪流感暴发的有效措施和主动性战略，亦是切断“禽-猪-人”的种间传播链的根本手段。

猪流感；猪流感病毒

猪流感（Swine Influenza，SI）是由猪流感病毒（Swine Influenza Virus，SIV）引起猪的一种急性、高度接触传染性、群发性呼吸道疾病，是猪的主要免疫抑制病之一；临床以突发、高热、咳嗽、呼吸困难、反复发作、衰竭为特征，发病率高达100%。该病一旦发生，传播迅速，可直接引起患猪死亡，引起妊娠母猪流产或产弱仔，并使患猪生产性能下降，肉料比降低，在集约化养猪场中普遍存在且难以根除，而且还可引起呼吸道细菌和病毒继发或混合感染，使疫情更为严重，对养猪业危害极大。同时，猪在“禽-猪-人”的流感种间传播过程中，起着中间宿主及多重宿主的作用。猪是人源、禽源和猪源流感病毒的惟一共同易感宿主，它能将流感病毒传播给人或鸟类。通过监测SI的动态变化可以预测人流感的发展趋势。因此，研究SI 具有更加深远的公共卫生学意义。由于本病的流行和危害日益严重，因此对SIV的研究已成为国内外兽医界、医学界和微生物学界的热点之一。

1 猪流感世界流行性

猪流感是一种世界性分布的疾病。目前已发生的SIV至少有H1N1、H1N2、H1N7、H3N2、H3N6、H4N6、H5N1和H9N2［7］等8种不同血清亚型［1］，广泛流行于猪群中的主要有古典型H1N1、类禽型H1N1和类人型H3N2猪流感［2-6］。

1.1 H1N1亚型毒株引起的猪流感

H1N1亚型引起的SI已有近百年的历史，美国于1918年首次报道SI［8］，当时，人群中正流行着H1N1亚型引起的20世纪最具灾难性的流感，全球约20亿人染病，2100万人死亡，而猪群所表现的临床症状和病理变化与当时人群中流行的流感有许多相似之处，所以倍受人们关注，但直到1931年才分离并鉴定了第一株SIV［9-14］。A/Swine/Iowa/15/31（H1N1），即古典型H1N1 SIV的代表株（Shope R E，1931b），该毒株与引起人流感的病毒都来源于共同的祖先—AIV（Kanegae y et al，1994），并有很高的相关性。古典型H1N1 SIV以地方流行性存在于美国和欧洲，病毒学及血清学研究表明，美国猪群中自1918年发生SI以后，几乎每年都有经典SIV引起的SI，在美国屠宰的肥猪中25%-30%呈现抗流感病毒抗体阳性，2年或2年以上的种猪中抗体阳性率高达45%，在美国北部猪场，平均阳性率为51%。

1940～1960年，英国、捷克斯洛伐克、西德等欧洲国家报道了猪群中存在抗H1N1 SIV抗体，但此后近20年时间里，SIV好象在欧洲这些国家中销声匿迹了，直到1976年［15］，经典H1N1 SIV首次从意大利北部猪场中分离到，这些病毒分离株与当时流行于美国的经典SIV有非常近的相关性，推测是从美国进口猪时传入的（Nardelli L et al，1976），但这次疫情只限于意大利北部，并没有在欧洲其他国家传播开，经典SI很快被类禽SI所取代。类禽H1N1 SIV引起的SI于1979年在比利时和法国暴发［16］，与经典H1N1 SIV相比，类禽H1N1 SIV表现出更高的选择优势，具有更强的侵袭力和更高的致病力。20世纪70年代，类禽H1N1 SIV逐渐蔓延到亚洲，传入了中国台湾、香港、日本和马来西亚等地，但都没有引起严重的大暴发。

1.2 H3N2亚型毒株引起的SI

流行于世界范围内猪群中的H3N2亚型SI都是由类人H3N2亚型毒株引起的，继1968年“香港流感”流行之后，1969年在台湾猪群中首次发生（Kundin W D，1970），1970年在香港的猪群中也分到了H3N2亚型SIV，此后的15年时间里，都没有引起感染猪流感的大暴发，但大量的血清学调查结果表明，68年香港流感H3N2毒株及其变异株迅速传到了欧、美的猪群中，并且在世界范围包括中国在内的猪群中存在了数年之久，但都没有引起猪呼吸道疾病的暴发和流行。1984年，欧洲大陆首次报道了类人H3N2亚型毒株引起的临床SI的暴发，几乎整个欧洲大陆的猪群都表现高水平的抗体。

长期以来，美国猪群中几乎每年都有经典SI的流行，从其血清学调查结果看，抗经典H1N1亚型SIV抗体阳性率1976～1977年为21%，1987～1989年为30%，在同一时期，猪群中抗H3N2亚型SIV抗体阳性率分别为1.4%和1.1%，而且，1998年以前，很少从猪群中分离到H3N2亚型SIV（Hinshaw V S et al，1978；Chambers T M et al，1991；Webby R J et al，2000）。1998年，美国卡罗莱纳州、明尼苏达州、爱荷华州和德克萨斯州接种了H1N1亚型SI疫苗的四个猪场暴发了严重的SI，研究表明，其病原为H3N2人-猪双重组病毒株和人-猪-禽三重组病毒株，母猪发病严重，有3%-4%的母猪出现流产，产仔率降低5～10%，断奶前仔猪死亡率高达4～5%；23个州的4382份血清样品中抗三重组病毒株抗体阳性率为20.5%，抗经典H1N1 SIV抗体阳性率为28.3%；到1999年，从俄克拉荷马州、伊利诺斯州、科罗拉多州、威斯康星州及北卡罗莱纳州又分离出三重组H3N2 SIV，血清学调查结果表明，该病毒引起的SI几乎遍及整个美国（Webby R J et al，2000），由此说明，该病毒对猪有很好的适应性并很快在猪群中传播开。

1.3 其他亚型毒株引起的SI

除H1N1和H3N2亚型引起的SI外，由其他亚型毒株引起的SI也时有报道，如日本（1978和1980）、法国（1987、1994）、英国（1994）报道了由H1N1和H3N2 毒株进行基因重排后产生的新亚型毒株H1N2引起的SI；英国（1992）和美国（1994）则报道了H1N7引起的SI；1985年，哈萨克斯坦又报道了H3N6引起的SI；1999年，普遍流行于水鸟中的H4N6 AIV，首次从北美中东部安大略湖自然感染的猪体中分离到（Stephen C，2000）；而20世纪末被世界各国频繁报道的H9N2毒株，1999年，不仅从中国大陆和中国香港的人群中分离到，而且从香港的猪体中也分到了该亚型病毒。这些亚型引起的SI，除了日本和英国由H1N2亚型引起的SI在猪群中广为传播并造成猪呼吸道病的地方性流行外，其他亚型毒株都没有引起猪-猪的进一步传播，造成大范围的SI流行。

1.4 国内研究概况

与欧美先进国家相比，我国对猪流感的研究起步很晚。1999～2003年，李海燕等对我国东北、西北、华中、华东、华南及西南地区等20个省市猪群进行调查和毒株检测发现，近年我国猪群中大范围存在H1和H3亚型SI感染，血清学和病毒学同时证实H9N2亚型病毒在我国猪群中存在。从2000-2003年收集和送检的样品中，分离鉴定了45株H3N2亚型、25株H1N1亚型和8株H9N2亚型。我国的猪流感在中国大陆可谓“老病新面貌”大范围扩散蔓延，疫情复杂而不容乐观！

2 猪流感及猪流感病毒

2.1 猪流感病毒

猪流感病毒（SIV）为正粘病毒科（Orthomyxoviridae）流感病毒属（Influenzavirus）的成员。SIV有3种血清型，即A型、B型和C型，其血清亚型目前已发现的至少有8种，即H1N1、H1N2、H1N7、H3N2、H3N6、H4N6、H5N1和H9N2。

SIV基因组为单股负链分节段的RNA，由8或7个节段构成，包括对抗原变异率高并与其致病性和宿主特异性密切相关的外部基因HA和NA；决定其型特异性的内部基因NP、M，以及编码非结构蛋白的NS基因；还有病毒粒子中分子量最大与病毒复制有关的PB1、PB2、PA。在8个基因片段中，编码病毒多聚酶的3个基因片段PB1、PB2、PA，与片段5编码NP蛋白一起结合病毒RNA组成螺旋状核糖核蛋白复合体（vRNP），以此来稳定vRNA，使其免受RNase的作用，并以vRNP为核心构成完整病毒粒子。核蛋白NP是一种单体磷酸化的多肽，是病毒核衣壳的主要蛋白成分；核蛋白具有型特异性，根据其抗原性的不同，可将流感病毒分为A、B、C三型。其中，HA是SIV囊膜纤突的主要成分之一，由节段4编码，是典型的I型糖蛋白。在病毒吸附及穿膜的过程中起关键作用，它含有4个结构区域：信号肽（前导序列）、胞浆域、跨膜域和胞外域。HA蛋白可刺激机体产生中和抗体，为猪流感病毒中最为重要的保护性蛋白抗原。

2.2 猪流感病毒的抗原性变异

SIV主要以抗原性漂移和抗原性转变两种不同机制得以进化和发展。

抗原漂移是由基因组的点突变等引起小幅度的变异，导致氨基酸的积累到达一定的程度或突变氨基酸正好改变了抗原决定簇，从而引起抗原性的改变；这类变异一般仅限于人流感病毒，而在禽类中发生的几率要小一些。

抗原转变是由较大幅度的改变（如重组等）导致新的毒株或亚型的形成。SIV遗传进化的这两种机制对其跨越种间屏障起关键性的作用，奠定了猪及SIV在流感病毒种间传播中不可替代的地位。

2.3 猪流感病毒的种间传播

流感病毒HA是宿主特异性的主要决定因素，种间传播的机制取决于HA序列上受体结合位点（主要是第226位氨基酸）与宿主细胞表面病毒受体的结合特性。已发现的流感病毒受体有两种，即唾液酸α2，6半乳糖苷（SAα2，6Gal）和唾液酸α2，3半乳糖苷（SAα2，3 Gal），不同宿主细胞膜表面结合特性有很大差异，这就决定了一株流感病毒不能同时感染不同的宿主，如人流感病毒HA序列第226位氨基酸为亮氨酸（Leu），易于与存在于人上皮细胞表面的SAα2，6Gal特异性结合，AIV HA序列第226位氨基酸为谷氨酰胺（Gln），可特异性结合存在于禽上皮细胞表面的SAα2，3Gal；而SIV第226位氨基酸为蛋氨酸（Met），对SAα2，6Gal和SAα2，3Gal有相同的结合特异性；并且猪上皮细胞表面同时存在人和禽流感病毒受体SAα2，6Gal和SAα2，3Gal，而且猪流感病毒（SIV）受体结合位点同时具有与人、禽流感病毒结合的特性，由此决定了猪可被AIV和人流感病毒感染，同时SIV具有感染人和禽的潜力；因此，猪自然成为禽、猪、人流感病毒的共同易感宿主，成为流感病毒不同毒株基因重配或重排、产生新亚型毒株的活载体。

2.4 猪流感的公共卫生意义

猪是禽、猪、人流感病毒唯一的共同易感宿主，SIV还具有感染禽和人的能力，因此，SI除了具有显而易见的兽医传染病学和兽医公共卫生意义外，还具有深远的人类公共卫生意义。

2.4.1 猪流感的兽医公共卫生

SI是规模化养猪场普遍存在且难以根除的猪群发性疾病，不仅可直接引起患猪死亡，而且使患猪生产性能下降，恢复缓慢，推迟上市，直接影响猪群健康状态和猪的质量，对养猪业危害极大。据统计，我国养殖业每年因动物疫病死亡造成的直接经济损失为260～300亿人民币，而由于生产性能下降，饲料、人工浪费及药物消耗等所造成的直接经济损失高达800多亿人民币。更值得重视的是，SIV是“猪呼吸道病综合征”的原发性致病原，由于SIV对呼吸道上皮具有高度特异亲嗜性而使呼吸道上皮管壁受损伤，导致胸膜肺炎放线杆菌、嗜血杆菌、巴氏杆菌、猪2型链球菌、猪呼吸道冠状病毒（PRCV）、猪呼吸-繁殖障碍综合征病毒（PRRSV）等其他呼吸道细菌和呼吸道病毒的继发或混合感染，使疫情更为复杂，病情加重，死亡率增高，由此引起的经济损失更是无法估量。

SIV不仅危害猪群，而且可引起禽类（如火鸡）流感的发生。北美火鸡和猪中都存在抗经典SIV抗体，经典SIV由感染猪传入火鸡并引起火鸡临床流感症状的出现在北美已多次报道（Mohan R et al，1981；Halvorson D A et al，1992）；流行于北美火鸡和猪中的经典SIV表现出很高的遗传改变和基因重组率（Wright S M et al，1992），从火鸡分出的经典SIV在试验条件下可使猪感染并出现典型的SI临床症状（Hinshaw V S et al，1983）。而流行于欧洲猪群中的类禽H1N1SIV表现出极高的突变率和进化率，其HA的遗传性和抗原性与AIV的HA有很近的相关性，故又能由猪反向传给火鸡，引起火鸡呼吸道疾病和产蛋量下降为特征的流感的暴发，造成巨大经济损失（Mohan et al，1981；Andral et al，1985；Ludwig et al，1994）［17-18］，这种猪--火鸡的联系首次表明SIV可引起禽类的感染和流感的发生。1999年，普遍流行于水鸟的H4N6 AIV全基因组传入北美中东部安大略湖的猪群，这是首次从自然感染的猪体内分离到H1和H3亚型以外的SIV。最近，从亚洲东南部猪群中分到禽源H9N2 SIV（Shortridge，1999，个人通讯），但未发现该毒株经猪-猪的进一步传播，至于对猪和禽的潜在危害，目前还不清楚。

2.4.2 猪流感的人类公共卫生意义

回顾人类流感史，不难发现，20世纪每次人流感大流行的前后都有SI的发生和流行。早期理论认为，引起1918年“西班牙流感”大流行的H1N1毒株由猪传递给人；但从冻存的石蜡包埋的当年人体标本进行的研究认为，其基因组8个节段均来源于AIV，是否经过猪体的基因重配过程，目前还没发现有利的证据。大量的研究证实，引起1957年“亚洲流感”和1968年“香港流感”的H2N2和H3N2毒株都是重组病毒株，都经过了猪体的基因重配过程。基于SI对人类的潜在威胁，在人体器官移植的研究中，作为人体器官移植供体的猪必须排除SI的感染。

1976年1月，美国新泽西洲佛迪狄克斯1名新兵因感染猪源H1N1病毒而死于肺炎的事件，赋予SIV全新的公共卫生意义；继而，从其他5名士兵的身上也分到同样的病毒，从血清学调查结果看，至少有500人已受到该病毒的感染（Hodder R A et al，1977；Top FH et al，1977）［20-21］，首次证实了在自然条件下，流感病毒确实可从猪传播给人，从而开始了人畜共患流感年代表上的里程碑（赵德明等，2000）［1，19］。已有的证据表明，SIV可周期性地传入到人类，尽管其结果大部分都是良性的，但自1976年事件后，至少已有12人因感染SIV而死亡（Gaydos J C et al，1989；Paul A R et al，1989；Webster R G et al，1995），这些人生前都有与流感猪接触的经历，显然SIV具有感染人的能力，已报道的关于人类感染猪源流感病毒，在人-人的传播倾向于自身限制，但毫无疑问流感病毒不断地在物种间传播，有时会导致致命性结果（Goldfield M et al，1977；Wentworth D E et al，1994、1997）。

这些研究显然证实了感染猪的流感病毒具有感染人的潜力并能使与猪接触的人员产生急性、致死性呼吸道疾病。SI不仅阻碍养猪业及相关产业的持续发展，而且与人类及禽流感的发生与流行有着相当密切的关系。因此，对SI的监测作为预测和防止流感大暴发的最重要手段早已在欧美国家引起关注并达成共识；猪在“禽-猪-人”的种间传播链中，扮演着流感病毒中间宿主及多重宿主的作用，在人和动物流感的病原学、生态学及流行病学中占有举足轻重的地位，具有重要的公共卫生意义。

3 猪流感的分子流行病学

分子流行病学（Molecular epidemiology）是由传统流行病学和现代分子生物学、分子遗传学、分子免疫学、分子微生物学等交叉融会而形成。由于分子流行病学日新月异的变化和发展，目前尚无明确界定的内涵和外延。分子流行病学是在群体现场流行病学研究中应用分子生物学理论与技术，研究和应用各种生物学标志物，从分子基因水平研究病因、流行因素及防治措施。

分子流行病学的分子生物学研究方法有基因克隆和鉴定、基因探针的制备、核酸杂交技术、PCR扩增技术、病毒基因组的限制性内切图谱（Wadell G et al，1980，1981）和寡核苷酸指纹图谱、病毒核酸序列测定法、RNA节段电泳图谱分析。其中以核酸体外扩增技术和核酸序列测定法应用最为广泛。

我国分子流行病学在传染病的研究中，主要应用于快速诊断、基因分型、群体遗传结构分布、主要基因克隆、序列分析以及基因工程疫苗等方面。分子流行病学将使流行病学研究提高到一个崭新的阶段，为人类和动物的疾病的防制展现了无限光明的前景。

4 猪流感的特异性诊断方法

随着流感病毒研究的不断深入和分子生物学技术的应用，各国兽医界和医学界在不断研究流感的灵敏、快速、特异的诊断方法。近年来，国外对SIV 越来越关注，一方面是由于猪在禽流感和人流感传播中发挥着重要的中间宿主的作用，具有重要的公共卫生意义，另一方面，SIV 是猪急性呼吸道疾病、猪流产以及免疫抑制等问题的一个主要诱因。如何对猪流感进行及时准确地诊断具有重要意义。

根据流行病学资料和临床症状初步诊断为SI后，要进行特异性诊断，以便与猪的其他呼吸道病（猪支原体肺炎、猪繁殖与呼吸综合征、猪传染性胸膜肺炎、猪呼吸道病综合征等）进行鉴别。

猪流感流感病毒的检测方法有病毒分离法、ELISA法、免疫荧光技术、RT-PCR、荧光RT-PCR等。病毒分离法是诊断猪流感病毒（SIV）感染的经典方法一种经典的检测方法。ELISA法受病毒感染时间的限制，免疫荧光法易出现假阳性，荧光RT-PCR要求实验条件高，不易推广。PCR检测技术日益普及，一些基于不同靶基因的RT-PCR检测方法在国外相继建立。Munch等建立了检测禽流感的RT-PCR-ELISA法，该方法比RT-PCR敏感100倍，并可用于隐性感染的检出。但对SIV的相应检测在国内仅见一例报道，建立的套式RT-PCR法，其敏感性与RT-PCR-ELISA法相同，但比后者易于操作，该法也适用于SIV隐性感染的检出。

5 猪流感疫苗

5.1 灭活疫苗（H1/H3亚型单、双价灭活疫苗）

目前，应用于猪流感免疫的疫苗主要是灭活疫苗。灭活疫苗被公认可以减少畜群对流感的敏感性、降低攻毒后机体散播病毒的能力、也可使流感流行的范围缩小，使疾病引起的损失降到最低。对于猪流感的免疫，理想的免疫效果是对各种不同亚型或者同一亚型不同来源的病毒的攻毒的完全保护。

5.2 基因工程疫苗

HA DNA疫苗，利用杆状病毒系统表达HA和NA蛋白。核酸疫苗的使用受到成本、免疫途径的限制，要在生产中大规模应用，还需要进行深入的研究。Larsen发现单纯接种HA DNA疫苗只能刺激机体产生低水平的病毒特异性抗体，对攻毒的保护性也很差。但是在HA DNA免疫后四周用灭活疫苗进行加强免疫，机体产生高水平的病毒特异性血清抗体，并且对攻毒的保护明显要优于单纯的用HA DNA疫苗进行两次免疫。

5.3 弱毒疫苗

病毒活载体疫苗尚在研究阶段。

综上所述，疫苗免疫是预防和控制猪流感暴发的有效措施和主动性战略，亦是切断“禽-猪-人”的种间传播链的根本手段，因此，研制猪流感疫苗具有重大意义。

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陈君彦，女，硕士，兽医师，从事兽用生物制品研究与质量监测工作。