慢性乙型肝炎母婴垂直传播的阻断

康 娟，吴建国，胡 鹏

(1.重庆医科大学附属第二医院感染科，重庆 400010；2.重庆市奉节县人民医院感染科，重庆 404600)

慢性乙型肝炎母婴垂直传播的阻断

康 娟1，吴建国2，胡 鹏1

(1.重庆医科大学附属第二医院感染科，重庆 400010；2.重庆市奉节县人民医院感染科，重庆 404600)

母婴垂直传播是乙型肝炎病毒(HBV)最重要的传播途径之一，阻断母婴垂直传播可显著降低HBV感染率；如何安全、有效地阻断HBV的垂直传播，一直以来受到广泛关注，本文对HBV垂直传播的阻断方式作一综述和总结。

乙型肝炎病毒；母婴垂直传播；核苷(酸)类似物；免疫预防

1 乙肝病毒感染及母婴垂直传播的现状

乙型肝炎病毒(HBV)感染呈世界性流行，但不同国家、地区的HBV感染率差异较大。据世界卫生组织(WHO)报道，全球大约有20亿人曾感染过HBV，其中约2.4亿人为慢性HBV感染者[1]，每年大约有65万人死于HBV感染所导致的肝硬化、肝细胞癌 (HCC)和肝衰竭2。慢性HBV感染的危害较大，全球的肝硬化和HCC患者中，由HBV感染引起的比例分别为30%和45%[2，3]。我国的肝硬化和HCC患者中，有HBV感染的患者比例分别为60%和80%[4]。

我国2006年的乙型肝炎血清流行病学调查结果显示，我国1～59岁的普通人群乙肝表面抗原携带率达到7.18%[5，6]。由此推算，我国现约有9300万的慢性HBV感染者，其中慢性乙型肝炎(CHB)患者约有2000万例[7]。全国2014年的1～29岁普通人群乙型肝炎血清流行病学调查结果显示，1～4岁、5～14岁和15～29岁普通人群的HBsAg携带率分别为0.32%、0.94%和4.38%。

我国是慢性乙型肝炎高发区，HBV主要经过血(例如输血、不安全注射等)、性接触传播及母婴垂直传播(mother-to-child transmission，MTCT)[8]。随着检测手段的逐渐改进，对献血人员常规实施严格的乙肝表面抗原和HBV-DNA定量的筛查，经输血和血液制品途径引起的HBV感染已较少发生。然而，母婴垂直传播方式仍是一种非常重要的传播方式。现有乙型肝炎患者中半数以上为母婴垂直传播所致。由HBsAg/HBeAg阳性的母亲分娩的婴儿中，HBV感染率高达95%，乙型肝炎病毒的母婴传播主要包括三种途径：产程传播、宫内感染和分娩后与母亲密切接触传播，其中宫内感染、产程传播是母婴传播的常见方式，也是新生儿出生后预防免疫失败的主要原因[9，10]。如何有效地阻断母婴传播是控制乙肝病毒感染率、降低慢性肝病发病率的关键措施之一。

2 核苷(酸)类似物阻断HBV母婴垂直传播的研究进展

接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染的最有效方法。乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿[11]，单用乙型肝炎疫苗阻断母婴垂直传播的阻断率为87.8%[12]。对HBsAg阳性母亲的新生儿，应在出生后24 h内尽早(最好在出生后12 h)注射乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)，剂量应≥100 IU，同时在不同部位接种10 μg重组酵母乙型肝炎疫苗，在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果[13，14]。乙型肝炎疫苗联合HBIG对新生儿进行双重免疫能降低HBV感染率，可有效地阻断HBV的母婴垂直传播，是阻断母婴传播的主要手段之一，但仍有25%～30%的新生儿免疫失败，感染乙肝病毒，有研究认为与宫内感染有关[15]。HBV经胎盘宫内感染主要发生在孕晚期，母婴垂直传播的风险与母体HBV-DNA定量的水平呈正相关[13]。HBV-DNA水平较高(>106IU/ml)母亲的新生儿更易发生母婴垂直传播。当孕妇血清HBV-DNA水平>1×108copies/ml时，即使采用产后双重免疫，宫内感染率仍可达43%，若孕妇HBV-DNA水平<1×106copies/ml时，HBV母婴垂直传播的危险将减少30%[16]。同时，妊娠期妇女在孕期内出现免疫清除、肝功能异常，对自身及胎儿都有危害，也需要相应的抗病毒治疗。因此，基于乙型肝炎疫苗联合HBIG的阻断措施不能完全满足临床的需求。

核苷类似物的上市为母婴传播阻断方法的改进及妊娠期妇女的抗HBV治疗带来了新的希望。目前FDA批准的用于抗HBV的核苷(酸)类似物有四种，其中尚无妊娠分级为A级的药物。拉米夫定是我国上市的第一个抗HBV的核苷类似物，自上市以来安全性良好，其妊娠分级为C级，动物生殖实验显示其对胚胎有不良影响，但基于其在HIV感染的妊娠妇女中拉米夫定的安全性、耐受性良好[17～21]，在无其他有效且妊娠分级A或B级抗HBV药物的情况下，国内外研究者们对拉米夫定用于母婴垂直传播的阻断作了大量的临床研究。

Jackson等纳入了45名感染HBV的妊娠期妇女为观察对象，其中36例接受拉米夫定治疗，另外9例不给予拉米夫定治疗，拉米夫定治疗组的中位治疗时间为11.4周，拉米夫定组的妊娠期妇女基线HBV-DNA中位水平为1.4 × 108IU/ml，而胎儿出生时的HBV-DNA中位水平为2.3 × 105IU/ml，60%的患者HBV-DNA下降了大于2 log10 IU/ml，拉米夫定组出生的婴儿没有发现HBV感染，结果表明拉米夫定可降低高HBV载量妊娠妇女的母婴垂直传播风险[22]。Jiang等选择256例HBeAg阳性、HBV-DNA 超过6 log10copies/ml、妊娠3～9月的妊娠期妇女为观察对象，其中164例给予拉米夫定治疗，另外92例为对照组，所有的婴儿均在出生后12小时内、15天后注射乙肝免疫球蛋白，在出生时、出生后1月、6月注射重组乙肝病毒疫苗，所有的婴儿至少随访至出生后9月。结果显示在出生前拉米夫定组的孕妇其HBV-DNA水平较对照组显著降低，病毒学应答、ALT复常率显著高于对照组，而HBeAg的滴度显著低于对照组；出生时，拉米夫定组孕妇生产的婴儿的HBsAg阳性率(15.24%)显著低于对照组(30.43%)，出生7～12月后，拉米夫定组孕妇生产的婴儿的HBsAg阳性率为0，而对照组的HBsAg阳性率为8.70%。拉米夫定组孕妇生产的婴儿未发现有先天性畸形等异常表现[23]。一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的研究纳入了150例HBV感染的妊娠期妇女分为两组，拉米夫定组于妊娠32周开始接受拉米夫定治疗至生产后4周，安慰剂组口服安慰剂，婴儿在出生后接受乙肝病毒疫苗和乙肝免疫球蛋白预防免疫，结果显示拉米夫定组的母婴传播率明显低于安慰剂组，且拉米夫定组的孕妇和婴儿未发现不良事件[24]。一项Meta分析结果显示自妊娠28周起给予拉米夫定治疗可有效阻断乙肝病毒母婴传播的风险，较HBIG的更加安全、有效，且母体的病毒载量被降低到< 106copies/ml以下可有效阻断母婴传播[25]。还有其他的研究都得到类似的结果，显示拉米夫定可有效阻断HBV的母婴垂直传播且对孕妇及胎儿具有较好的安全性[26～29]。

替比夫定是目前美国 FDA 批准的第四个治疗慢性乙肝的核苷(酸)类似物，属于妊娠分类B级的药物。它对HBV的DNA聚合酶具有特异性抑制作用，而对人类DNA聚合酶及其他人类病毒的活性无影响，毒理学研究表明其无致癌性、无致畸性、无致突变性，亦无线粒体毒性。因此，国内外研究者对替比夫定用于HBV母婴垂直传播的阻断进行了大量的临床研究。

张彦芳等选择HBsAg和HBeAg阳性，HBV-DNA>1×106copies/ml的孕妇120例，分为替比夫定组和对照组，每组 60例。替比夫定组受试者自孕28周开始口服替比夫定，至分娩后1个月，对照组不服用替比夫定。观察替比夫定组受试者服药后出现的不良反应；检测2组受试者在孕28周、分娩时和产后6个月时血清HBV-DNA水平；2组婴儿在出生后即刻和1月龄时注射HBIG各200 U，在出生即刻、1月龄和6月龄时注射乙型肝炎疫苗。结果显示替比夫定组和对照组孕妇所生婴儿12月龄时HBV母婴传播阻断率分别为98.3%和81.7%，差异有统计学意义。2组婴儿均未出现发育不良，用替比夫定可以较安全有效地阻断HBV母婴传播且不影响婴儿发育[30]。张丽菊等选择娠后期CHB患者61例，3l例给予替比夫定口服，30例为对照，不给予抗病毒药物。观察两组患者母体HBV-DNA水平的变化情况和新生儿HBsAg的阳性率。两组新生儿7月龄时HBV感染率分别为0和13.3%，结果显示娠后期应用替比夫定具有良好的安全性。替比夫定可显著抑制妊娠晚期孕妇血清HBV-DNA水平，降低新生儿HBV感染率，可有效阻断HBV宫内感染[31]。也有类似的研究入组血清HBsAg阳性的60例孕妇及其分娩的60名新生儿为观察对象，随机分成A、B两组：A组 30 例，替比夫定干预组，在孕晚期及产后口服替比夫定，其所生婴儿出生后接受被动免疫及主动免疫预防；B 组30例为对照组，孕妇在孕期及产后不服用任何抗病毒药物，其所生婴儿出生后常规接受主、被动免疫，结果显示在孕晚期口服替比夫定，新生儿出生时应用乙肝疫苗和 HBIG 联合免疫，可以加强乙肝疫苗和 HBIG 联合免疫对慢性 HBV 感染孕妇母婴垂直传播的阻断作用，有效预防婴儿HBV感染[32]。王宇明等入组了450例HBeAg阳性、HBV-DNA定量106IU/mL孕妇为观察对象，其中279例于孕24～32周给予替比夫定600 mg/d口服(替比夫定组)，171例不愿意口服抗病毒药物的患者作为对照组，所有的新生儿在产后均接受HBIG、乙肝疫苗的处理，所有婴儿均在出生后6月检查乙肝表面抗原和HBV DNA，结果显示替比夫定组孕妇所生的婴儿在出生后6月乙肝表面抗原检测结果均为阴性，而对照组中14.7%的婴儿乙肝表面抗原检测结果均为阳性，结果表明替比夫定可显著降低母婴垂直传播，且在孕妇及胎儿中的安全性和耐受性良好[33]。一项Meta分析纳入了644例妊娠期妇女、7项临床研究数据作为分析对象。结果显示于妊娠晚期给予替比夫定治疗可安全、有效地阻断母婴垂直传播，同时，母体在HBV DNA阴转和ALT复常方面也可获益。对于高乙肝病毒载量的妊娠期妇女，可考虑在妊娠晚期给予替比夫定治疗[34]。另一项Meta分析也得到类似的结果[35]。

替诺福韦也是一种妊娠分级为B级的药物，因其抗HBV效力强、高耐药基因屏障，被欧洲、美国等指南推荐为抗HBV的一线用药。针对替诺福韦用于HBV母婴垂直传播的阻断也有大量的研究报道。一项前瞻性、多中心的临床研究纳入了118例HBsAg和HBeAg阳性、HBV-DNA≥7.5 log10 IU/ml的妊娠期妇女为观察对象，其中替诺福韦组62例，从妊娠32～36周开始服用替诺福韦(300 mg qd)至分娩后1月，对照组56例。结果显示，分娩时，替诺福韦组孕妇的 HBV-DNA水平明显低于对照组，替诺福韦组新生儿的 HBV-DNA阳性率(6.15%)显著低于对照组(31.48%)，出生后6月，替诺福韦组的HBsAg阳性率(1.54%)显著低于对照组(10.71%)。结果表明高乙肝病毒载量的孕妇接受替诺福韦治疗可降低出生时新生儿的HBV-DNA阳性率和出生后6月的HBsAg阳性率，同时可促进母体的ALT复常[36]。另一项回顾性研究分析了45例HBsAg和HBeAg阳性、基线HBV-DNA >7 log10 copies/ml妊娠期妇女，其中21例于妊娠18周至27周服用替诺福韦300 mg/d，未接受治疗的另外24例为对照组，所有的新生儿均于出生后24小时内注射HBIG，于出生4、8、24周时注射乙肝病毒疫苗。出生28周，替诺福韦组无婴儿感染乙肝病毒，而对照组有2例感染乙肝病毒，两组在母亲的不良事件、新生儿先天性畸形、孕龄、身高、体重等方面没有显著性差异，且替诺福韦组HBV-DNA < 250 copies/ml、ALT正常的母亲显著多于对照组[37]。在我国，众多育龄期妇女在她们年纪尚小的时候开始服用了拉米夫定，病毒耐药的发生为母婴垂直传播的阻断提出了挑战。 Wang 等纳入了48名对拉米夫定耐药的妊娠期妇女为观察对照，其中21例在妊娠24周开始服用替诺福韦，27例在妊娠28周开始服用替诺福韦，所有母亲生产的婴儿均在分娩后给予免疫预防，且随访至出生后1年，结果显示所有的婴儿均未被感染HBV。另一项研究将替诺福韦作为拉米夫定或替比夫定耐药妊娠期妇女的挽救治疗措施，得到较好的效果且安全性良好，这些研究为对拉米夫定或替比夫定耐药的妊娠期妇女进行母婴阻断提供了较可靠的挽救策略[38，39]。

目前的临床研究结果显示拉米夫定、替比夫定和替诺福韦均可明显提高HBV母婴垂直传播的阻断率，也有相关的研究对核苷(酸)类似物的母婴传播阻断效果进行了对比。一项纳入700例妊娠期妇女及其孩子为观察对象的研究显示拉米夫定和替比夫定阻断母婴传播的效果相当且安全性良好[40]，也有其他研究显示替比夫定对母婴垂直传播阻断的效果优于拉米夫定[41]。尚缺乏拉米夫定或替比夫定和替诺福韦对母婴垂直传播阻断效果对比的研究数据。

3 HBV母婴垂直传播阻断中尚存在的问题和共识

尽管目前的临床研究结果显示拉米夫定、替比夫定和替诺福韦均可明显提高HBV母婴垂直传播的阻断率，但阻断率并未100%。一项土耳其的研究纳入了8家健康机构的114名妊娠期妇女及其孩子为观察对象，其中60例接受替诺福韦治疗、38例接受拉米夫定治疗、16例接受替比夫定治疗，开始治疗的时间为妊娠(22.2±8.5)周，所有婴儿在分娩后给予免疫预防，其中81例进行了有效的随访，在乙肝病毒疫苗标准免疫接种完成后，71例获得了保护性的HBsAb，3例检测出表面抗原阳性，7例表面抗原阴性、未产生保护性的HBsAb。研究者提出高HBV载量并非母婴垂直传播的唯一影响因素，加强对母亲和孩子的随访，尤其是对孕期、围产期高危传染因素的避免、产后喂养方式及日常亲密接触的指导都非常重要[42]。

目前的临床研究大部分均提示拉米夫定、替比夫定和替诺福韦用于妊娠期妇女安全性好，未发现对胎儿有致畸或其他不良事件。近期的一项美国国立卫生研究所(NIH)的研究纳入了美国14个地区的143名新生儿，其中74名新生儿的母亲在妊娠期使用替诺福韦，另外69名新生儿的母亲则接受了其他抗HIV药物的治疗，研究者对这些新生儿进行低辐射X射线检测骨密度，发现妊娠期使用替诺福韦组的新生儿骨密度较使用其他抗HIV药物组新生儿的骨密度低，但该项研究并未证实替诺福韦引起的低骨密度是否增加骨折的风险，随着年龄的增长替诺福韦组儿童的骨密度能否恢复也不得而知。在成年人及年龄较大的儿童中，替诺福韦的使用一直与骨损失相关，也有其他的研究证实替诺福韦增加成年人骨折的风险[43]。因此，在临床使用中应重视对不良事件的观察和随访。

MTCT一直是临床非常重视和关注的问题，对降低HBV感染率至关重要。国内外慢性乙型肝炎防治指南中均对MTCT的阻断作了明确的建议。2015年美国肝病研究学会(AASLD)的慢性乙型肝炎指南指出抗乙肝病毒治疗可降低HBV-DNA水平高于200 000 IU/ml孕妇的母婴传播风险，目前仅在拉米夫定、替比夫定和替诺福韦有母婴传播阻断的研究报道，大多数的研究是在妊娠28～32周加用抗乙肝病毒药物、在生产时或者产后3月停用抗病毒药物，且停药后3个月需检测肝生化学指标是否有异常；而对于处于CHB免疫活动期的妊娠期妇女的治疗参照非妊娠期人群的治疗疗程及随访；目前对于在妊娠期服用抗病毒药物同时采用母乳喂养的孕妇所生的婴幼儿尚无充足的、长期的安全性数据。

AASLD指南同时不推荐在HBV-DNA水平低于200 000 IU/ml的妊娠期妇女中运用抗病毒药物以降低母婴传播的风险[44]。我国2015年《慢性乙型肝炎防治指南》中指出：单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的阻断率为87.8%。对HBsAg阳性母亲的新生儿，应在出生后24 h内尽早(最好在出生后12 h)注射HBIG，剂量应≥100 IU，同时在不同部位接种10 μg重组酵母乙型肝炎疫苗，在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果。新生儿在出生12 h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg阳性母亲的哺乳。妊娠中后期如果检测HBV-DNA载量大于2×106IU/ml，在与患者充分沟通并权衡利弊后，可于妊娠第24～28周开始给予TDF、LDT或LAM，建议于产后1～3个月停药[45]。

综上，标准免疫预防联合核苷(酸)类似物的治疗策略，可有效地阻断HBV母婴垂直传播，目前的研究显示对母婴安全性良好，但尚缺乏长期随访的安全性数据，临床工作者应在临床应用中密切观察和随访，研究者需在临床研究中获得更多、更可靠的循证医学证据，期待会有更有效、更安全的措施用于阻断HBV母婴垂直传播。

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The prevention of chronic hepatitis B from mother to child transmission

KANG Juan1，WU Jian-guo2，HU Peng1

(1.Department of Infectious Disease，The Second Affiliated Hospital，Chongqing Medical University，Chongqing 400010，China； 2.Department of Infectious Disease，Fengjie People’s Hospital，Chongqing 404600，China)

HUPeng

Mother-to-child transmission (MTCT)is one of the most important transmission routes for hepatitis B virus (HBV).HBV prevalence rate can be reduced obviously by blocking the MTCT.Safe and effective methods for blocking the MTCT are always paid widely attention.This article is reviewing and summarizing the prevention of MTCT of HBV.

Hepatitis B virus； Mother-to-child transmission； Nucleoside/nucleotide analogues； Immunoprophylaxis

胡 鹏，男，博士，教授，主任医师，硕士研究生导师。中华医学会肝病学分会委员，中华医学会肝病学分会青年委员会副主任委员，中华医学会肝病学分会药物性肝病学组委员，中华医学会感染病学分会青年委员会委员，重庆市中西医结合学会感染专业委员会副主任委员，第五届“中国医师奖”获得者。主要研究方向：病毒性肝炎、肝硬化及肝癌。

R512.6+2；R824.2

A

1672-6170(2016)02-0009-05

2016-01-11)