胰岛素样生长因子通路在肿瘤发生中作用的研究进展

赵浩然

(中国医科大学，沈阳110072)



胰岛素样生长因子通路在肿瘤发生中作用的研究进展

赵浩然

(中国医科大学，沈阳110072)

摘要：胰岛素样生长因子(IGF)信号通路属于人类进化过程中保守的信号通路，在调节胚胎分化和个体发育及正常生理活动中有着极为重要的意义，已经明确许多疾病如糖尿病、胰岛素抵抗、内分泌紊乱等与IGF通路中一种或多种蛋白的异常密切相关。近年来，越来越多的肿瘤性疾病被发现与这条通路密切相关，如肺癌、肝癌、血液系统肿瘤等，其肿瘤发生机制可能是通过结合IR、IGF-1R 或IR-IGF-1R 杂合受体，激活PI3K /Akt 信号通路而发挥各种生物学作用。

关键词：胰岛素样生长因子；胰岛素样生长因子结合蛋白；恶性肿瘤；白血病

胰岛素样生长因子(IGF)通路是一个复杂的网络，由2个IGF活性肽(IGF-1和IGF-2)，两个IGF受体(IGF-1R和IGF-2R)，7个IGF结合蛋白(IGFBP1～7)，6个IGF结合蛋白相关蛋白(IGFBP-rPs)及其细胞膜表面的受体蛋白组成[1]，该通路与胰岛素的作用联系密切。目前已有研究提到，胰岛素除了调节代谢的作用外，也是一种重要的生长调节因子[2]。在高浓度的情况下，对于细胞的增殖起到了重要作用。大量研究表明，高浓度胰岛素与IGF-1R结合可以激活肿瘤发生的相关通路，如Ras通路激活后可导致白血病发生[3]。因此，IGF通路的存在解释了胰岛素抵抗与肿瘤高风险之间的关系。这条通路中某些蛋白也同其他的肿瘤相关通路存在联系，如BRCA通路、MNT通路等[4]。现将IGF通路中各个成分在肿瘤中的作用综述如下。

￣1IGF-1和IGF-2

IGF-1与IGF-2都是进化过程中的保守的蛋白，在胚胎中广泛表达。其含有4个结构域，其中A、B结构与胰岛素A链、B链同源。IGF-1含有70个氨基酸，主要在生长激素的作用下由肝脏产生。而IGF-2含有67个氨基酸，并且不受生长激素的影响，各个组织中稳定表达。血清中90%的IGFs均与IGFBPs结合，阻碍其与受体的结合，影响了它们在细胞内的生物学作用。当IGFBPs下降时，它们可以与细胞膜表面的特异性受体结合，发挥促进细胞生长、分化的生物学作用。

在肿瘤细胞(如白血病)中IGF-1与IGF-1R结合，激活IGF-1R，进而激活MAP通路和PI3K-Akt通路,促进白血病的发生。在其他肿瘤中IGFs也可以通过不同的途径促进肿瘤的发生，如Bcl-2、Bcl-X、Bad、Caspase-9、 p53等。大量研究发现在前列腺癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤、肺癌中都观察到了IGF-1的高表达[5～7]。生理状态下IGF-2在血清中的含量甚微，一些文献提到过它可以与IGF-2R作用抑制肿瘤生长和转移[8，9]。但是也有文献提到IGF-2过表达可以与胰岛素受体-A作用促进肿瘤生长[10]。在白血病的研究中，发现白血病治疗前存在IGF-2异常升高[11]。目前,已有研究提到了IGF-2可以作为多种肿瘤的预后分子学标志存在[12]。

2IGF-1R和IGF-2R

2.1 IGF-1R IGF-1R作为IGFs中活性最强的受体，其α亚基与配体(IGF-1、IGF-2、胰岛素等)结合后，β亚基发生构象改变，胞内酪氨酸激酶自身磷酸化，激活一些衔接蛋白，如IRS-1-IRS-4、p46/p52/p66磷酸化激活进行信号传递，激活Ras/Raf/ERK与PI3K/AKT通路[13]。除此，IGF-1RR激活后也可以与细胞质蛋白相互作用，如G蛋白、Grb-10蛋白等[14]。在生理条件下，IGF-1R的激活对于细胞的生长、增殖、分化、发育起到了关键作用。1993年发现该基因敲除后的小鼠生长发育迟缓，骨骼、肌肉发育不良证明了这一点。IGF-1R信号通路的激活还可以与其他的信号通路相互作用，如表皮生长因子信号通路、类固醇激素通路、胞膜整合素信号通路。这些影响对于IGF-1R信号通路在疾病和健康的生物学作用中起到了重要的作用[15]。

IGF-1R在正常的组织细胞中均可表达，在肿瘤细胞中却呈现高表达的趋势，肾母细胞瘤、乳腺癌、肺鳞状细胞癌、肺小细胞癌、肝癌、胃癌、血液系统肿瘤中均发现IGF-1R的高表达[16，17]。这可能是由于IGF-1R后信号途径与癌基因表达有多个汇点，如Pals、emcy、fos等，它们可相互促进，导致肿瘤发生及发展。一些抑癌基因如，BRCA-1、p53的表达，可以抑制IGF-1R的激活[18]。近年来，随着IGF-1R促肿瘤发生机制的研究，人们发现了越来越多的IGF-1R抑制剂，通过抑制IGF-1R激活而起到抑制肿瘤的作用[19]，如反义寡核苷酸、小分子干扰RNA(siRNA)、酪氨酸激酶抑制剂及负显性突变体等，但仍未投入临床应用。

2.2IGF-2RIGF-2R是一单链多肽, 其结构与牛阳离子非依赖性6-磷酸甘露糖受体相同, 与IGF-1R基因定位于6q26，没有酪氨酸激酶活性。IGF-2R以往认为在细胞内主要起运输溶酶体的作用，但近来研究表明在肿瘤细胞内它与IGF-2结合，内化或降解过多的IGF-2，起到了抑制肿瘤的作用[20]。编码IGF-2R的基因突变或缺失促进了多种肿瘤的发生，如乳腺癌、卵巢癌、胃肠道肿瘤等[21]，这进一步证明了IGF-2R的肿瘤抑制作用。IGF-2R在实体瘤中还可以通过抑制细胞周围的纤溶酶原的激活抑制肿瘤的转移和血管新生[22]。但是近来的研究提到，IGF-2R必须在结构完整的条件下才可起到抑制肿瘤的作用[23]。所以，对于IGF-2R的研究还需进一步深入。

3IGFBPs

IGFBP家族有7个成员，即IGFBP1～7。研究发现IGFBPs的降解是通过细胞内的蛋白酶水解作用，这些蛋白酶可以将IGFBPs降解为低活性的碎片，起到调节IGFBPs活性的作用。它可以由多种肿瘤细胞分泌如乳腺癌、白血病等，达到抑制IGFBPs的活性，促进肿瘤生长。

3.1 IGFBP1IGFBP1基因定位于7p，含有4个外显子，234个氨基酸残基，18个半胱氨酸，主要在肝脏中表达，而其他的IGFBPs可以在各个组织中表达。IGFBP1的C末端含有精氨酸-甘氨酸-谷氨酸序列(RGD)与α5β1整合素结合，不依赖IGFs促进细胞死亡。IGFBP1、2、3、5既可以抑制也可以增强IGFs的作用，与细胞种类及其表达有关。与其他的IGFBPs不同的是，IGFBP1磷酸化后增强了与IGF的亲和性。

3.2IGFBP2IGFBP2基因定位于2q，含有4个外显子，289个氨基酸残基，18个半胱氨酸，同IGFBP1一样在C末端也存在RGD序列。在对于神经胶质瘤、白血病的研究中均发现IGFBP2的上调[24]。这点说明了它在促进肿瘤的发生中起到了重要作用。

3.3IGFBP3IGFBP3基因定位于7p，含有5个外显子，264个氨基酸残基，18个半胱氨酸，以往的研究提到IGFBP3是作为一种抑癌基因存在，在多种恶性肿瘤中表达减低[25,26]。也有报道提出，其表达减低的机制可能与启动子序列甲基化有关。

3.4IGFBP4 IGFBP4基因定位于17q，其含有4个外显子，237个氨基酸残基，18个半胱氨酸。IGFBP4是最小的IGFBPs，肝脏是IGFBP4最丰富的部位[27]。它与IGFBP6一样，对于IGF的功能只起到抑制作用。

3.5IGFBP5IGFBP5基因定位于2q，含有4个外显子，252个氨基酸残基，18个半胱氨酸。IGFBP5的C末端存在有限的IGFs结合能力，可以不依赖IGF促进成骨细胞有丝分裂。在乳腺癌细胞中，可以减少神经酰胺、RGD介导的细胞凋亡[28]。在成纤维细胞中增强了IGF-1促进生长的能力。近年，多篇文献提到了它在肿瘤的发生、发展中起到了促进作用。

3.6IGFBP6IGFBP6基因定位于12号染色体，不含外显子，含有216个氨基酸残基，16个半胱氨酸。它比其他的IGFBPs少了一个二硫键，缺了2个N末端半胱氨酸残基，所以功能与其他的IGFBPs有所不同，它对IGF-2的亲和性要远远高于其他的IGFBPs，并可通过抑制IGF-2起到抑制肿瘤的作用，但是也有文献报道IGFBP6可以通过其C末端不依赖IGF-2的存在起到抑制肿瘤的作用[29]。

3.7IGFBP7IGFBP7是近年来新发现的IGFBPs成员，在结构上除具有与IGFBPs相似的保守N端结构域外,还有特异的丝氨酸蛋白酶抑制结构域和免疫球蛋白样C2结构域。除与IGFs结合发挥作用外,还能独立调控细胞凋亡、增殖和迁移等，但是其在中肿瘤中的作用还需进一步研究。

4IGFBP-rPs

IGFBP-rPs与IGFBPs的N末端相似，均可以与IGFs相互作用，调节IGFs的活性，但是亲和性较IGFBPs差，然而与胰岛素相互作用时，亲和性与IGFBPs相同。其中含有7个成员，分别为IGFBP-rP1、IGFBP-rP2、IGFBP-rP4、IGFBP-rP5、IGFBP-rP6、IGFBP-rP7、IGFBP-rP9。但是这些蛋白对于是否分类于IGFBPs超家族成员还存在争议，因为它们的C末端与IGFBPs差别很大，但是与其他的蛋白质却存在相似性。目前,已有文献提出在实体肿瘤和急性骨髓性白血病中IGFBP-rP1基因表达增高，所以可以推测其与肿瘤的发生有关[29]。

5结语

IGF通路分子机制的研究已经取得许多重大突破，但是还需进一步明确IGF成员的生理功能及其在肿瘤细胞内的生长、分化中的作用机制。另外，还需进一步加深此通路功能改变在肿瘤的发生、发展、预后及耐药性形成中作用机制的研究，为临床开发恶性肿瘤靶向化疗药物提供理论基础。因此,对该通路的深入研究不仅可明确恶性肿瘤的病理生理学机制，为疾病治疗提供新靶点。

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(收稿日期：2015-06-12)

中图分类号：R730.2

文献标志码：A

文章编号：1002-266X(2016)06-0102-03

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2016.06.041