结直肠癌分子靶向治疗的研究进展

白向艳，罗丹阳，苏乌云

(内蒙古医科大学附属医院，呼和浩特010050)



结直肠癌分子靶向治疗的研究进展

白向艳，罗丹阳，苏乌云

(内蒙古医科大学附属医院，呼和浩特010050)

分子靶向治疗是在细胞分子水平上，针对明确的致癌位点，设计相应的治疗药物，药物进入体内后会特异性与相应致癌位点结合，继而影响肿瘤发生、发展过程中起关键作用的靶分子及其调控的信号转导通路，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织，从而达到治疗肿瘤的目的。目前用于分子靶向治疗的药物有多种，如贝伐珠单抗、阿柏西普、西妥昔单抗等。因其具有较高的特异性和选择性，可避免传统化疗药物的盲目性、毒副作用和耐药性，为结直肠癌治疗指明了新的方向。

结直肠癌；分子靶向治疗；VEGF；EGFR；HER2

近年来，随着对癌症的分子生物学发病机制研究的不断深入，基于致癌基因的生物技术——分子靶向治疗用于临床。分子靶向治疗是采用作用于血管生成和细胞受体等靶向药物特异性结合相应的致癌位点，使肿瘤细胞特异性死亡。分子靶向药物具有较高的特异性和选择性，可避免传统化疗药物的盲目性、毒副作用和耐药性。目前用于临床的分子靶向药物有20余种，用于治疗结直肠癌的靶向药物主要有作用于血管内皮生长因子(VEGF)及其受体的分子靶向药物，如贝伐珠单抗、阿柏西普、瑞戈非尼等；环氧化酶-2(COX-2)抑制剂，如塞来昔布；作用于表皮生长因子受体(EGFR)的分子靶向药物，如西妥昔单抗、帕尼单抗；最近有研究发现，抑制HER-2扩增的分子靶向药物赫赛汀也可用于治疗结直肠癌。本文结合文献就结直肠癌分子靶向药物临床应用及作用机制的研究进展综述如下。

1 抑制血管生成的分子靶向药物

大量新生血管生成是恶性肿瘤的标志性特征之一。这些新生血管一般结构和功能异常，且血管基质不完善，易发生渗漏，肿瘤细胞不需要经过复杂的侵袭过程，直接穿透到血管内进入血流，并在远隔部位形成转移。因此，这种新生血管生成在肿瘤的发展和转移过程中具有重要作用[1]。VEGF通过与其相应受体结合，特异性地作用于血管内皮细胞，是促进血管生成最重要的生长因子。有研究表明，VEGF及其受体在正常结直肠组织中低表达，而在结直肠癌组织中高表达[2]。故可通过抑制VEGF及其受体来阻止新生血管生成，继而治疗结直肠癌。目前，抑制VEGF及其受体的分子靶向药物有贝伐珠单抗、阿柏西普、瑞戈非尼等。

1.1 贝伐珠单抗 贝伐珠单抗是抗VEGF人源性单抗，是美国FDA批准上市的第一个抗肿瘤血管生成药物，我国于2008年开始引入。贝伐珠单抗以VEGF为靶点，与内源性的VEGF竞争结合VEGFR，抑制内皮细胞的有丝分裂、减少新生血管生成，从而抑制肿瘤生长，发挥抗肿瘤作用。Hurwits等[3]研究发现，贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案治疗晚期结直肠癌较单用FOLFIRI方案，患者总生存期(OS)延长4.7个月，疾病无进展生存期(PFS)延长4.4个月，而且二者联合治疗晚期结直肠癌亦能延长患者OS及PFS。因此，美国FDA批准贝伐珠单抗联合FOLFIRI可作为晚期转移性结直肠癌患者的一线治疗方案。

Bai等[4]研究发现，采用贝伐珠单抗联合化疗方案一线治疗的晚期结直肠癌患者，其客观缓解率(ORR)、OS、PFS均有显著改善。表明贝伐珠单抗联合化疗一线方案治疗晚期结直肠癌可使患者生存受益。Simkens等[5]采用贝伐珠单抗联合卡培他滨对晚期转移性结直肠癌行维持治疗，发现其能明显延长患者中位PFS。表明贝伐珠单抗对晚期结直肠癌患者的维持治疗亦有效。目前对转移性结直肠癌一线治疗后病情进展者一般需要更换治疗方案。Bennouna等[6]评估了经贝伐珠单抗联合标准化疗方案治疗的晚期转移性结直肠癌病情进展者采用贝伐珠单抗联合二线化疗方案的治疗情况，发现其中位OS明显长于单纯二线化疗方案治疗者。表明贝伐珠单抗联合化疗一线方案治疗的晚期结直肠癌病情进展者更换化疗方案后，继续联用贝伐珠单抗或联合二线化疗方案治疗，均能使患者生存受益。

1.2 阿柏西普 阿柏西普是一种可溶性血管生长因子受体融合蛋白，通过与VEGF-A、VEGF-B和胎盘生长因子结合，减少新生血管生成及降低血管的通透性，从而发挥抗肿瘤作用[7]。目前关于阿柏西普对结直肠癌疗效的意见不一致。有研究认为，采用阿柏西普联合化疗方案治疗较单纯化疗方案治疗，结直肠癌患者OS、PFS并未见突破性延长[8]。而Van Cutsem等[9]研究发现，奥沙利铂一线化疗后进展的晚期结直肠癌患者采用阿柏西普联合FOLFIRI化疗方案二线治疗，患者PFS明显延长。表明对奥沙利铂一线治疗失败的晚期结直肠癌患者，阿柏西普联合FOLFIRI化疗方案可作为二线治疗方案。

1.3 瑞戈非尼 瑞戈非尼是一种可抑制多个酪氨酸激酶靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂，可抑制VEGF受体的活性，进而抑制新生血管生成达到抗肿瘤作用[10]。Li等[11]研究发现，经多线标准化疗方案治疗失败的晚期结直肠癌患者采用瑞戈非尼辅助治疗，患者OS明显延长；经多线标准化疗方案治疗仍进展的晚期结直肠癌患者采用瑞戈非尼辅助治疗仍有效。2012年美国FDA批准，瑞戈非尼可用于治疗经多线标准化疗方案失败的晚期结直肠癌患者。

1.4 COX-2抑制剂 COX-2是一种膜结合蛋白，生理状态下大部分组织细胞不表达COX-2，而在炎症、肿瘤等刺激下，细胞膜磷脂通过磷脂酶A2途径被水解，释放花生四烯酸，在COX-2的催化下，合成前列腺素E2，产生一系列炎症介质，通过瀑布式级联反应参与机体的病理生理过程。在肿瘤的发生、发展过程中具有促进细胞增殖、抑制细胞凋亡、促进肿瘤新生血管生成等作用。有研究发现，80%～90%结直肠癌组织COX-2高表达。塞来昔布是一种选择性的COX-2抑制剂，具有有抗肿瘤新生血管生成和阻断肿瘤细胞生长的作用。Jin等[12]研究发现，塞来昔布联合FOLFOX4化疗方案治疗晚期结直肠癌较单纯FOLFOX4化疗方案治疗，患者3年生存率明显提高。

2 针对EGFR的分子靶向药物

在结直肠癌、头颈部鳞癌及非小细胞肺癌等多种肿瘤组织中EGFR高表达，且其表达变化与患者预后不良有关[13]。阻断EGFR的信号转导即可抑制肿瘤细胞的生长、侵袭和转移。Mahipal等[14]研究发现，晚期结直肠癌患者如发生KRAS、NRAS基因突变，肿瘤细胞将自我发展，并不再受EGFR调控。因此，针对EGFR的分子靶向药物对KRAS突变型晚期结直肠癌患者无效。目前美国FDA仅批准西妥昔单抗和帕尼单抗用于治疗KRAS野生型晚期结直肠癌。

2.1 西妥昔单抗 西妥昔单抗是一种针对EGFR的IgG 1型单克隆抗体，两者特异性结合后通过阻断细胞内EGFR的信号转导，从而抑制癌细胞的增殖、诱导细胞凋亡，发挥抗肿瘤作用。Ye等[15]研究发现，一线治疗进展的KRAS野生型结直肠癌患者采用西妥昔单抗联合FOLFOX方案化疗，患者PFS明显延长；而对KRAS突变型患者，两种方案治疗后有效率和PFS均无明显统计学差异，甚至联用西妥昔单抗者有降低趋势。此外，Pfeiffer等[16]观察了西妥昔单抗双周维持治疗晚期转移性结直肠癌的效果，发现患者mPFS、mOS均明显延长，说明西妥昔单抗双周维持治疗有效，但西妥昔单抗双周疗法联合化疗方案还有待进一步探索。

2.2 帕尼单抗 帕尼单抗是一个完全人源化的单克隆抗体，与EGFR具有高度亲和性，可同时阻断表皮生长因子和TNF-α与EGFR结合，促进细胞凋亡，抑制肿瘤细胞生长和侵袭。2006年美国FDA批准，帕尼单抗可用于标准化疗方案治疗失败的晚期转移性结直肠癌。Marc等[17]研究发现，帕尼单抗联合FOLFIRI方案一线治疗晚期转移性结直肠癌，KRAS未突变者中位OS和PFS均较KRAS突变者明显延长，说明KRAS基因突变者不能从帕尼单抗联合FOLFIRI方案化疗中获益。Peeters等[18]研究发现，帕尼单抗联合FOLFIRI方案二线治疗晚期结直肠癌患者，KRAS野生型患者PFS明显延长。说明帕尼单抗一线和二线治疗晚期转移性结直肠癌均需行KRAS基因检测，只有个体化治疗才能使患者获益更大。

3 针对HER2的分子靶向药物

HER2是一种原癌基因，正常情况下HER2处于非激活状态，当受到体内外某些因素作用被激活后，可从多个途径影响肿瘤细胞的生物活动，如参与调控细胞增殖与凋亡、促进肿瘤新生血管生成、增强肿瘤细胞的侵袭力等。HER2已被证实在多种肿瘤的发生、发展和侵袭过程中发挥重要作用。在结直肠癌组织中HER2低表达[19～21]。但HER2能否作为转移性结直肠癌治疗的靶点目前还在探索，相关研究的结果亦不一致。目前抗HER2的分子靶向药物主要是曲妥珠单抗。Sartore-Bianchi等[22]筛选了27例HER2阳性的晚期转移性结直肠癌患者，给予曲妥珠单抗联合拉帕替尼治疗，发现有20例患者完全缓解、部分缓解或稳定，中位缓解时间为9.5个月，mPFS为5.2个月，mOS为11.5个月。虽然本研究观察例数较少，但为HER2靶向药物治疗晚期转移性结直肠癌带来了希望。

总之，结直肠癌的发生、发展涉及的基因众多，不同阶段起主导作用的基因亦不相同；分子靶向治疗同样存在多靶点联合治疗的问题，而现阶段可供临床选用的分子靶向药物种类毕竟有限。因此，分子靶向药物有待于进一步研究开发，使其在结直肠癌的综合治疗中发挥更重要的作用。

[1] Zhao HC, Qi R, Chen XX, et al. Microvessel density is a prognostic marker of human gastric cancer[J]. World J Gestroenterol, 2006,12(47):7598-7603.

[2] Mattern J, Koomagi R, Volm M. Association of vascular endothelial growth factor expression with intratumoral microvessel density and tumor cell proliferation in human epidermoid lung carcinomal[J]. Br J Cancer, 1996,73(7):931-934.

[3] Hurwits H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancar[J]. N Engl J Med, 2004,305(23):2335-2342.

[4] Bai L, Zhang DS, Wu WJ, et al. Clinical outcomes of Chinese patients with metastatic colorectal cancer receiving first-line bevacizumab-containing treatment[J]. Med Oncol, 2015,32(2):469.

[5] Simkens LH, van Tinteren H, May A, et al. Maintenance treatment with capecitabine and bevacizumab in metastatic colorectal cancer(CAIRO3): a phase 3 randomised controlled trial of the dutch colorectal cancer group[J]. lancet, 2015,385(9980):1843-1852.

[6] Bennouna J, Sastre J, Arnold D, et al. Continuation of bevacizumab after first progression in metastatic colorectal cancer (ML18147): a randomised phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2013,14(1):29-37.

[7] Ciombor KK, Berlin J. Aflibercept-a decoy VEGF receptor[J]. Curr Oncol Rep, 2014,16(2):368.

[8] Folprecht G, Pericay C, Saunders MP, et al. Oxaliplatin and 5-FU/folinic acid (modified FOLFOX6) with or without aflibercept in first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer: the AFFIRM study[J]. Ann Oncol, 2016,27(7):1273-1279.

[9] Van Cutsem E, Tabernero J, Lakomy R, et al. Addition of aflibercept to fluorouracil, leucovorin, and irinotecan improves survival in a phase Ⅲ randomized trial in patients with metastatic colorectal cancer previously treated with an oxaliplatin-based regimen[J]. J Clin Oncol, 2012,30(28):3499-3506.

[10] Strumberg D, Scheulen ME, Schulteis B, et al. Regorafenib (BAY 73-4506) in advanced colorectal cancer: a phase Ⅰ study [J]. Br J Cancer, 2012,106(11):1722-1727.

[11] Li J, Qin S, Xu R, et al. Regorafenib plus best supportive care versus placebo plus best supportive care in Asian patients with previously treated metastatic colorectal cancer (CONCUR ): a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2015,16(6):619-629.

[12] Jin CH, Wang AH, Chen JM, et al. Observation of curative efficacy and prognosis folllowing combination chemotherapy with celecoxib in the treatment of advanced colorectal cancer[J]. J Int Med Res, 2011,39(6):2129-2140.

[13] Porebska I, Harlozinska A, Bojarowski T. Expression of the tyrosine kinase activity growth factor receptors(EGFR, ERB B2, ERB B3)in colorectal adenomas and adenomas[J]. Tumour Biol, 2000,21(2):105-115.

[14] Mahipal A, Kothari N, Gupta S. Epidermal growth factor receptor inhibitors: coming of age[J]. Cancer Control, 2014,21(1):74-79.

[15] Ye LC, Liu TS, Ren L, et al. Randomized controlled trial of cetuximab plus chemotherapy for paitients with KRAS wild-type unresectable colorectal liver-limited metastases[J]. J Clin Oncol, 2013,31(16):1931-1938.

[16] Pfeiffer P, Sorbye H, Qvortrup C, et al. Maintenance therapy with cetuximab every second week in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer: the NORDIC-7.5 study by the nordic colorectal cancer biomodulation group[J]. Clin Colorectal Cancer, 2015,14(3):170-176.

[17] Marc P, Kelly S. Analysis of KRAS/NRAS mutations in phase 3 study 20050181 of panitumumab (pmab) plus FOLFIRI versus FOLFIRI for second-line treatment (tx) of metastatic color-ectal cancer (mCRC)[J]. J Clin Oncol, 2014,32(Suppl 3):387.

[18] Peeters M, Price TJ, Cervantes A, et al. Final results from a randomized phase 3 study of FOLFIRI {+/-} panitumumab for second-line treatment of metastatic colorectal cancer[J]. Ann Oncol, 2014,25(1):107-116.

[19] Vogel CL, Cobleigh MA, Tripathy D, et al. Efficacy and safety of trastuzumab as a single agent in first-Line treatment of HER2-overexpressing metastatic breast cancer[J]. J Clin Oncol, 2002,20(3):719-726.

[20] Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2[J]. N Engl J Med, 2001,344(11):783-792.

[21] Romond EH, Perez EA, Bryant J, et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer[J]. N Engl J Med, 2001,353(16):1673-1684.

[22] Sartore-Bianchi A, Trusolino L, Martino C, et al. Dual-targeted therapy with trastuzumab and lapatinib in treatment-refractory, KRAS codon 12/13 wild-type, HER2-positive metastatic colorectal cancer (HERACLES): a proof-of-concept, multicentre, open-label, phase 2 trial[J]. Lancet Oncol, 2016,17(6):738-746.

吴阶平医学基金会临床科研专项资助基金(320.6750.13382)。

苏乌云(E-mail： suwuyun@csco.org.cn)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.40.037

R735.3

A

1002-266X(2016)40-0107-03

2016-08-03)