氨甲环酸在脊柱手术中应用的研究进展

甄志龙，赵建民，刘瑞，路全立，王跃文

(内蒙古医科大学附属医院骨科，内蒙古 呼和浩特　010050)



氨甲环酸在脊柱手术中应用的研究进展

甄志龙，赵建民*，刘瑞，路全立，王跃文

(内蒙古医科大学附属医院骨科，内蒙古 呼和浩特010050)

脊柱创伤、畸形、肿瘤、退变性等疾病手术一般创伤较大，出血量较多[1]。大量出血可造成围手术期病死率、手术并发症率、再次手术及感染率上升。临床上常使用不同方法来减少围手术期失血[2-4]，如改进手术方式、术中控制性降压、稀释血液、自体血回输、应用止血药等，但仍有很大一部分患者需要输血。输血不仅增加传染性疾病的发生率和输血不良反应，而且大量输血可引发免疫抑制、术后感染和肿瘤转移等并发症，还增加医疗费用和浪费血液资源。因此，合理有效的围手术期血液保护显得尤为重要。近年来，众多国内外研究表明[5-9]，抗纤维蛋白溶解药氨甲环酸(tranexamicacid，TXA)的应用可以降低创伤及外科手术出血量，减少输血率，降低因出血导致的死亡率。本文就氨甲环酸在脊柱围手术期中的应用进展综述如下。

1氨甲环酸的作用机制

TXA是赖氨酸合成衍生物，通过可逆性结合纤维蛋白溶酶原，阻止其与纤维蛋白发生作用，从而抑制纤维蛋白凝块的裂解，起到止血作用[10]。TXA不仅能抑制纤溶酶的活性，还能竞争性阻止肠激酶活化胰蛋白酶原的过程、非竞争性抑制胰蛋白酶的活性以及轻微抑制凝血酶的活性[11]，还可通过降低血液中交联纤维蛋白的降解产物D-二聚体浓度而发挥抗纤溶作用。此外，TXA也可通过抑制凝肽(凝肽具有引起血管渗透性增强、炎症反应和变态反应的作用)的产生，从而起到抗变态反应和消炎的作用。然而，TXA也有不利的一面，理论上来说TXA可能增加血液中纤维蛋白含量，导致纤溶酶系统活性相对不足，可增加深静脉血栓与肺栓塞形成等静脉血栓性疾病的危险[12]。

2氨甲环酸的用法及用量

2.1氨甲环酸的给药方式TXA在临床上的给药途径有静脉、口服及局部用药等，其中静脉和局部用药是目前主要给药方式。在20世纪90年代就有相关研究发现使用TXA可明显降低全膝关节置换术(total knee arthroplasty，TKA)术后失血量[13]，直到目前已有多个临床研究报道TXA静脉和局部给药止血效果良好、疗效肯定，均能明显减少术后失血量和降低输血率[4-7，14-15]，而口服使用氨甲环酸在脊柱手术中的疗效和安全性尚缺乏足够的证据及研究。目前，大多数国内外研究[15-16]认同下述静脉用药方法，即在麻醉诱导或者切开皮肤时开始给药，首次剂量后继续维持剂量至手术结束。但值得注意的是，静脉用药有发生不确定性血栓栓塞事件的可能，而在出血部位局部用药可直接发挥止血作用，且吸收入血液的浓度较低(局部用药的血浆浓度是同等剂量静脉用药的70%)[17]，可有效降低全身并发症(心脑血管疾病、肾脏损害等)的发生风险[18]，理论上可以减少出血并避免不良反应[19]。氨甲环酸何种给药方式在脊柱手术中的有效性与安全性更佳，尚无高质量的随机对照研究。

2.2氨甲环酸的给药剂量目前对于脊柱手术中TXA的用量尚无统一标准，给药剂量范围从最小剂量到最大剂量为10～150 mg/kg的负荷量、1～100 mg·kg-1·h-1的维持量。

Yagi等[20]在其青少年特发性脊柱侧凸后路矫形手术中使用高剂量TXA，手术开始时静脉输入1 g TXA，然后以100 mg/h剂量维持至切口关闭。结果显示，高剂量组手术中出血量及输血率均明显低于对照组。Shapiro等[21]在其脊柱手术中使用TXA，结果显示TXA可明显减少出血量(42%)和输血量(46%)，用法为切皮前以100 mg/kg于15 min内静脉滴入，以每小时10 mg/kg维持量直至手术结束。曾凡杰等[22]在脊柱矫形手术中TXA的用法是1 g负荷量缓慢静脉注射10 min，以10 mg·kg-1·h-1维持量到手术结束，TXA组术中失血量、输血量及术后引流量与生理盐水对照组相比明显减少(P<0.05)。Grant等[23]比较高低两个剂量TXA组对特发性脊柱侧凸患者脊柱矫形手术出血量和输血量的影响，高剂量组负荷量为20 mg/kg，维持量为10 mg·kg-1·h-1，低剂量组负荷量为10 mg/kg，维持量为1 mg·kg-1·h-1。结果表明两组均可减少输血量，但高剂量组较低剂量组患者减少了50%的输血量。孟祥雪等[24]研究也得出了相似的结论，60 例择期行脊柱手术患者随机分为高剂量组、低剂量组和对照组，每组各20 例，TXA可减少脊柱手术患者术中出血量，高剂量TXA组可减少术中出血量约38.2%，低剂量TXA可以减少术中出血量约16.6%，呈现剂量依赖性。但也有得出不同结论的研究，Majid等[25]在脊柱内固定手术开始进行麻醉诱导时，静脉给予TXA 10 mg/kg，10 min给完，然后按照1 mg·kg-1·h-1静脉滴注直至手术结束，对照组予以同剂量生理盐水，但两组输血量(P=0.539)和术中失血量(P=0.659)差异无统计学意义。他们认为低剂量TXA对减少脊柱内固定手术术中失血量和输血量无明显效果。上述试验结果表明，不管是小剂量还是大剂量TXA均能不同程度减少术中出血量，尚不清楚在体内条件下完全抑制纤维蛋白溶解所需TXA的最低有效剂量。

3氨甲环酸对脊柱手术失血量及输血的影响

氨甲环酸最早用于胸外科手术中，到目前为止已广泛应用于外科领域，并且获得了满意的止血效果。在骨科领域，氨甲环酸在髋、膝关节置换手术的相关研究表明，其在控制围手术期出血、减少手术并发症等方面取得了令人满意的效果。因此，许多学者和骨科医师开始逐渐研究氨甲环酸在脊柱外科手术中的作用。

目前，现有的研究及相关的Meta分析已经证明应用氨甲环酸在脊柱矫形手术中的安全性[23]。李庆等[14]研究结果表明，静脉应用氨甲环酸对腰椎后路融合术术中失血无明显影响，但与对照组比较，氨甲环酸组术后失血量减少达160 mL以上，术后血红蛋白浓度及血细胞压积均明显高于对照组，并且两组患者术后凝血指标(活化的部分凝血活酶时间、血浆凝血酶原时间、血浆纤维蛋白原)比较无明显差异，术后肺栓塞和深静脉血栓形成的发生率同样无明显差异。此结论与Florentino-Pineda等[26]在一项对36 例行脊柱侧弯矫形术的患者进行的随机双盲试验得出的结论基本一致。王健等[27]纳入6篇高质量前瞻性随机对照研究，通过Meta分析评价抗纤溶药物TXA对脊柱手术有效性及安全性的影响，Meta分析结果显示，与安慰剂组比较TXA能够减少脊柱手术患者术中总失血量(均数差值=-285.35，95%置信区间[-507.03，-63.67]，P=0.01)，降低输血率(优势比0.71，95%置信区间[0.54，0.92]，P=0.01)，而深静脉血栓发生率差异无统计学意义。Yee等[28]发表的Meta分析比较分析了581名脊柱手术患者使用TXA与未使用TXA输血率，结果使用TXA患者输血率较未使用患者低35%。卜国云等[29]收集267 例初次行腰椎后路椎间融合术的患者进行大样本前瞻性研究，结果表明，术后平均引流总量氨甲环酸组(272±124) mL明显低于对照组(412±189) mL；术后输血病例数氨甲环酸组5 例也少于对照组15 例，两组组间比较差异有统计学意义；但两组患者术后输血量差异无统计学意义，氨甲环酸组(503±179) mL，对照组(400±100) mL，术后随访两组患者均未发现有下肢深静脉血栓形成。张晓坤等的研究[30]与上述研究得出了相似的结论，TXA组术中出血量(514±265) mL、术后24h引流量(260±95) mL，对照组术中出血量(724±278) mL、术后24h引流量(425±115) mL，两组比较TXA组均少于对照组。TXA组围术期自体输血量(115±56) mL、异体输血量(273±95) mL，对照组围术期自体输血量(205±73) mL、异体输血量(350±110) mL，两组比较TXA组也均少于对照组。两组术后均无深静脉血栓等并发症发生。Lyissas等[31]观察49 例青少年脊柱侧凸矫形手术的出血量和输血量，结果表明TXA组患者出血量较对照组明显减少，但两组患者的输血量差异无统计学意义。但他们研究设计存在缺陷，可能对试验结果产生偏倚。因此，在脊柱手术中使用TXA抗纤溶治疗，有助于减少患者围术期出血量及输血量，并且安全有效。

4氨甲环酸抑制炎性反应

脊柱术后常激活并释放多种炎性介质因子，如白细胞介素(interleukin，IL)、肿瘤坏死因子、黏附分子等，导致创口甚至全身炎性反应，若发生难以控制的深部感染时，将带来严重的后果。高景等[32]研究结果除了发现氨甲环酸组患者术中出血和输血量显著低于对照组外，还发现氨甲环酸组患者术后IL-6的血浆水平显著低于对照组，IL-10的血浆水平术后显著高于对照组。因此，在脊柱结核手术中，氨甲环酸具有止血和抗炎的双重效果。其机制可能为氨甲环酸通过选择性抑制体外循环中的血液成分，减少由于体外循环介导的出血、血栓形成和血管活性物质的产生，可以通过协同血小板有效抑制白细胞激活、黏附、聚集及内皮细胞活化，降低花生四烯酸的代谢中间产物，释放中性粒细胞相关蛋白酶，缓和脂质体的深入氧化反应等，进而减轻炎症反应。

5氨甲环酸可能并发症

就目前众多研究文献来看，绝大多数文献均支持TXA的使用不增加膝关节和髋关节置换后深静脉血栓与肺栓塞的发生，仅在个别文献报道中有个别病例发生术后深静脉血栓与肺栓塞，但其发生均无明显统计学差异。因此，在脊柱手术围手术期使用TXA是否产生风险是脊柱外科医生关注的焦点。从理论上来说，应用抗纤溶药TXA有可能增加血液中纤维蛋白含量，易导致深静脉血栓与肺栓塞的形成。随着TXA逐渐应用脊柱手术，目前尚未发生静脉血栓栓塞等不良事件，TXA可安全应用于脊柱手术。

值得商榷的是，对于既往血栓栓塞病史者能否使用TXA，现在并没有高质量研究证明其安全性，对于合并血栓栓塞者应保持警惕。有文献[33-34]报道，过量应用TXA会引起如继发性大出血、癫痫等不良事件。虽无文献报道在脊柱手中使用TXA是否会引起术后癫痫等并发症发生率增加，但仍需要我们重视。

TXA可以明确减少脊柱手术围手术期的失血量及输血率，减少因输血带来的相关并发症，有利于保护血液资源，抑制炎性反应，节约医疗成本。但是TXA的给药方式、给药剂量、给药时间及是否会增加深静脉血栓、肺栓塞等并发症发生的风险，仍存在着争议，并无统一的标准，仍需要多中心、大样本、长期随访的随机对照试验来证实TXA在脊柱手术中的安全性和有效性。

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文章编号：1008-5572(2016)06-0529-04

中图分类号：R687.3

文献标识码：A

收稿日期：2015-11-16

作者简介：甄志龙(1988- )，男，医师，内蒙古医科大学附属医院骨科，010050。

*本文通讯作者：赵建民