中药及其制剂微波灭菌技术应用现状分析＊

伍振峰，冯少俊，万 娜，岳鹏飞，王学成，罗 晶，杨 明

（江西中医药大学/创新药物与高效节能降耗制药设备国家重点实验室 南昌 330004）

中药及其制剂微波灭菌技术应用现状分析＊

伍振峰，冯少俊，万 娜＊＊，岳鹏飞，王学成，罗 晶，杨 明＊＊

（江西中医药大学/创新药物与高效节能降耗制药设备国家重点实验室 南昌 330004）

灭菌操作是中药及其制剂生产过程中必不可少的单元操作，灭菌的效果直接关系到中药及其制剂的质量与临床用药的安全性。微波灭菌技术是一种新兴的灭菌技术，在一定程度上促进了中药及其制剂灭菌工艺的提高。主要分析了中药及其制剂微波灭菌技术的应用现状及微波灭菌设备和工艺存在的问题，结合国家政策和法规分析了中药微波灭菌的发展方向及可能途径，以促进中药及其制剂微波灭菌技术和设备的健康发展。

中药 中药制剂 微波灭菌 设备 制剂质量 问题分析

近年来，在中国《药品生产质量管理规范》（以下简称“新版GMP”）和《中国药典》对药品质量控制要求日趋严格的背景下，传统的湿热灭菌法和60Co-γ射线灭菌法已显现出其难以克服的缺点，难以满足大部分中药及其制剂的灭菌工艺需求，与此同时，微波灭菌技术作为一种新兴的灭菌技术倍受人们关注。微波灭菌技术凭借其突出的灭菌效果和节能特点，能优化劳动力配置，大幅度削减中药及其制剂常规灭菌系统的沉重负荷，逐渐成为一种更为理想的灭菌技术。但是，中药及其制剂品种和成分复杂，含菌量和湿度因地域和季节的不同而差别巨大，其微波灭菌设备和工艺还不能完全满足现实生产中的需求，尤其是中国中药及其制剂微波灭菌设备发展起步晚，整体上仍处于较低水平，相互仿制、低水平重复现象比较严重，技术水平普遍较低，导致设备和工艺与具体中药品种灭菌操作脱节，严重影响了微波技术在中药灭菌方面的进一步推广应用。本文主要针对中药及其制剂微波灭菌技术应用现状及微波灭菌设备和工艺存在的问题作一综述，并结合国家政策和法规分析中药微波灭菌的发展方向及可能途径，以期为中药及其制剂微波灭菌设备及工艺技术升级提供有益参考。

1 微波灭菌机理及其在中药及其制剂中的应用现状

1.1 微波灭菌机理及优势

微波灭菌的机理至今仍未有定论，一般认为微波灭菌是微波的热效应和非热效应共同作用的结果[1-3]。热效应方面主要通过快速、均匀升温，破坏菌体蛋白质等内容物的生理活性，而达到灭菌效果；非热效应则是使微生物发生电磁性质的强烈反应，生理活性和菌体结构发生改变，从而使微生物细胞代谢紊乱而死亡[4-8]。

微波灭菌技术作为一种新兴的灭菌技术，不但灭菌机理多样，而且有着其独特的优势。首先，与应用最广泛的传统高温灭菌法（如热压灭菌、流通蒸气灭菌、干热灭菌等）相比，微波技术用于中药及其制剂的灭菌均可在较低温度（60-80℃）下进行[9]，与臭氧灭菌或紫外线杀菌相比微波的穿透力更强[10]，可使物料内外同时加热、升温迅速均匀、无死角残留。其次，由于微波灭菌是热效应和非热效应共同作用，且微波可穿透物料，使物料内外同时灭菌，所以只需数分钟即可达到灭菌效果，无需其他加热蒸气及管道辅助设施，高效节能[11]。最后，部分微波设备可实现自动加料、加湿、灭菌、干燥、粉碎、出料等一系列操作，可避免物料的二次污染，且不会产生工业废水和尾气排放，在满足智能制造的同时又可满足节能减排的环保要求[12]。所以，该技术灭菌温度低、穿透力强、高效节能，可实现自动化操作且低碳环保，这些都是其应用于中药及其制剂灭菌过程的优点。

以上优势均符合新版 GMP等系列国家政策和法规的要求，使微波灭菌技术成为研究的热点，具有良好的应用前景[13]。吴健雄等[14]研究了微波灭菌技术应用于人参药材灭菌的适宜性，并以正交试验优化了其微波灭菌工艺，得出微波灭菌工艺灭菌效率高，简便可行的结论。

1.2 中药及其制剂微波灭菌技术应用现状

微波灭菌的优势以及微波灭菌设备的发展，决定了其在中药及其制剂的灭菌单元操作的地位越来越重要[15]。如中药饮片的防霉、灭菌，中药浸提物的灭菌、干燥，各种丸剂[16]、散剂[17，18]、颗粒剂等含有原药粉入药的中成药的烘干灭菌，眼用无菌制剂和注射剂的灭菌，口服液制剂快速低温灭菌等[19]。

1.2.1 在中药饮片加工中的应用

中药从采收到用于中成药生产的原料饮片，其加工、储藏和运输过程相对粗放，极易携带和滋生大量细菌、霉菌等有害微生物，如果处理不当，将极大影响中药饮片的质量，最终影响中成药临床疗效，这也成为其走向国际市场的主要障碍之一。中药饮片经微波灭菌后可有效控制微生物限度，防止霉变和细菌滋生。地榆饮片经微波灭菌处理后再打粉保存，其细菌、霉菌、酵母菌、大肠菌群、大肠埃希菌检测均可达到相应的微生物限度要求，且微波灭菌方法应用于地榆饮片的灭菌比传统灭菌方法效果更为显著[20]。

1.2.2 在丸剂、散剂等固体制剂中的应用

中成药尤其是以药材粉末直接入药的丸剂、片剂和散剂，极易受到原料的微生物污染而滋生大量细菌、霉菌，此类中成药的灭菌操作就显得尤为重要[21]。朱新科等[22]探讨了微波灭菌对六味地黄丸中丹皮酚含量的影响，实验结果显示，微波灭菌法使丹皮酚平均损失率为22.76%，而传统的流通蒸气灭菌法使丹皮酚平均损失率达到了38.04%，对于丹皮酚含量影响而言，微波灭菌工艺优于传统流通蒸气灭菌工艺。任铁军[23]对不同厂家生产的不同中药丸剂进行微波灭菌，平均6 min即可达到满意的灭菌效果。霍务贞等[24]采用加湿微波灭菌法对蛇胆川贝散进行灭菌，结果显示，灭菌前后样品及制剂中有效成分一致，且川贝主要药效成分西贝母碱灭菌前后转移率稳定在94%以上，说明加湿微波灭菌工艺稳定可靠。

1.2.3 在口服液、滴眼剂等液体制剂中的应用

传统的湿热蒸气灭菌对中药口服液、滴眼剂等无菌要求严格的制剂的影响大，主要影响其澄明度、色泽和pH值等指标，而且药物长时间受热对有效成分的破坏大，灭菌成本高。微波灭菌技术具有穿透力强、灭菌时间短等特点，可克服上述灭菌问题[25]。康志英等[26]探讨了微波灭菌技术在口服液类药品生产中的可行性，成功将隧道式微波灭菌设备应用于口服液类药品的灭菌操作单元，并建立了口服液微波灭菌的工艺路线。屈慧等[27]研究了微波灭菌技术应用于滴眼剂灭菌的适宜性，结果发现在滴眼剂的有效成分含量和pH值无明显变化的前提下，经微波辐射5 min温度达到54℃时可杀灭滴眼剂中所有金黄色葡萄球菌，辐射7 min温度达到66℃时可杀灭滴眼剂中所有枯草杆菌黑色变种。

1.3 中药及其制剂微波灭菌设备和工艺应用现状及存在的问题

微波技术虽然有很好的灭菌、干燥效果，但在国内研发起步较晚，对微波发生装置、防护和灭菌机理的研究还不够深入，导致微波装置安全性和灭菌性能往往不稳定，具有完全自主知识产权的高性能设备还很少[28]。目前，微波灭菌设备主要有微波隧道干燥灭菌机、真空微波干燥灭菌机、箱式微波灭菌机、微波滚筒干燥机及工业微波炉等[29]。另外，微波灭菌设备在研究过程中经常出现与药品实际生产工艺脱节的现象，设备研究企业往往以化工设备研发生产为主，不能完全了解中药制药企业的切实需求和药品的生产工艺，只是按机械工程原理设计和生产设备，最终导致灭菌设备的适应性、联机性受到限制，影响设备的使用效能，同时也制约了微波灭菌技术的推广应用。

国内设备企业研发的隧道式微波干燥灭菌机、真空微波干燥灭菌机等在结合连续微波灭菌工艺和脉冲微波灭菌工艺时会出现操作较复杂、设备不能长时间开机使用、需要定时停机维护、设备故障需要专业人员维修等缺点，而且相比中药及其制剂繁多的品种、各异的剂型，国内的微波灭菌设备功能略显单薄，不能根据物料和剂型的变化而实现不同的干燥和灭菌工艺[30]。与国外相比，中国微波设备的稳定性仍较差。因此，应加强微波元器件与设备的有机结合，提高微波器件的适应性和兼容性，以便研制出稳定、高效和适应性强的微波设备[31]。

2 中药及其制剂微波灭菌安全性问题分析

使用微波灭菌时，在保证灭菌效果的同时，安全性一直是人们十分关注的问题，它包括以下两个方面。

2.1 微波对中药有效成分的影响

微波灭菌时，中药复杂的成分在微波能的作用下可能被破坏或降解，导致有效成分含量降低，最终影响临床疗效。这种现象与微波灭菌工艺密切相关，实际工作中应根据药物的性质选择合适的灭菌工艺，以求在达到灭菌要求的同时对药物成分的破坏力最小[32]。微波灭菌技术凭借其快速高效的灭菌效果，能在短时间、温度较低下完成灭菌，可最大程度地避免药物有效成分的损失[33]。

2.2 微波灭菌系统的安全性

应避免使用金属器具对药材进行微波灭菌，因为使用金属器具对药材进行微波灭菌时，会在灭菌腔内会产生很大的驻波效应[34，35]，严重影响灭菌的效果，甚至使物料局部烧焦。微波系统运行时，必须严格防止微波泄漏，有研究显示，大功率微波可致睾丸损伤和白内障等病变，甚至直接烧伤皮肤，小功率微波则可引起神经功能紊乱。因此，工作人员应充分做好安全防护工作，孕妇和孩子应尽量远离微波源[36]。

3 微波灭菌技术及设备的发展方向与途径分析

中国新版GMP于2010年10月经卫生部审议通过，2011年3月正式实施＊国家食品药品监督管理总局.《 药品生产质量管理规范（2010 年修订）》。。新版GMP对中药及其制剂的微生物限度及无菌药品的生产要求更加严格，对灭菌设备设施的管理方面也相应提出了更严格的标准。

3.1 国家政策指明制药设备行业发展方向

近年来，随着国家经济结构的调整、供给侧结构改革的不断深入，国家相关部门相继出台了一系列政策和法规，以鼓励和支持制药设备行业发展。2007年3 月，国家科学技术部、国家发展改革委、国家中医药管理局等16个部委联合发布了《中医药创新发展规划纲要（2006-2020年）》，其目的是促进中医药行业创新和中医药的健康发展，在继承、创新的基础上努力实现中医药现代化和国际化。2012年12月，国务院在一份生物产业发展规划的通知中明确指出：“加大中药制药过程的关键技术开发和推广，提升设备制造水平。”2015年5月，国务院正式印发了《中国制造2025》，提出必须坚持创新驱动、智能转型、强化基础、绿色发展，对传统高耗能高污染、低小散等企业动真格，鼓励中国的制造业从低端向高端转型。2016年2月，国务院印发了《中医药发展战略规划纲要（2016-2030年）》，其中就明确将“加快推进智能制造，注重信息化、智能化与工业化的融合”列为主攻方向。微波灭菌设备研发企业应该顺应国家政策导向，在工业4.0的大背景下，抓住机遇集中力量创新研发出符合政策和标准的绿色、智能制造型微波灭菌设备。

3.2 微波灭菌设备发展途径分析

3.2.1 符合GMP验证要求的微波灭菌设备

新版GMP对制药设备的要求：设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途，便于操作、清洁和维护，以及必要时进行消毒或灭菌。与药品直接接触的设备表面应光洁、平整、易清洗或消毒、耐腐蚀，不与药品发生化学反应、吸附药品或向药品中释放物质。对于微波灭菌设备，在考虑到灭菌效果且便于清洁、操作和维护的同时，最重要的是系统的稳定性和安全性，防止微波的泄漏对操作人员造成伤害。所以，满足新版GMP对制药设备的要求是微波灭菌设备发展的基本要求[37]。

3.2.2 有利于产品质量提高、工艺改进与技术升级

对中药及其制剂有效成分的破坏小、高效稳定、灭菌效果可靠及安全可控仍然是灭菌设备研究的主要评价要求。因此，中药及其制剂微波灭菌设备应有利于保证药品质量，同时要促进灭菌工艺的技术升级，向智能化方向转变，用理化参数来表征和控制微波灭菌过程。

3.2.3 鼓励绿色制造，提高生产效率，降低制造成本

高效能、低能耗、环境友好型企业是制药行业的标杆。绿色节能型灭菌设备的开发与研制不仅切实地响应了国家节能减排的战略号召，也是自身企业实现可持续发展壮大的重要源泉。传统的湿热灭菌需要用到大量的蒸气，蒸气一次使用，能源综合利用率较低。微波灭菌技术无需消耗蒸气，只需消耗部分电能即可进行生产，大大降低生产成本，实现产品附加值的增加。

3.2.4 机械化程度提高，产品生产过程智能化

加强中药及其制剂的灭菌技术创新的研究，借鉴现代制造技术、信息技术和质量控制技术，提高灭菌设备的机械自动化程度，实现灭菌过程的机械化和智能化检测是未来中药及其制剂灭菌设备的一大趋势。微波真空灭菌干燥机等微波灭菌设备可实现电子化人机控制界面，对灭菌工艺参数进行预设定和调控，实现自动化操作，如自动上料，自动加湿、灭菌、干燥、在线水分测定、粉碎出料等一系列操作。

4 结语

灭菌操作是中药制药过程的关键环节之一，直接影响着药品的质量和临床疗效，传统的湿热灭菌法和60Co-γ射线灭菌法已显现出其难以克服的缺点，灭菌新技术的发展是中药制药工业技术转型升级的重点之一，关系着中药现代化的进程。微波灭菌温度低、穿透力强、灭菌速度快、高效节能，易实现自动化操作和满足环保要求，在中药及其制剂的灭菌操作中已经有所应用，并且凭借其诸多优点逐渐被设备生产企业和制药企业所重视。尽管这项技术有诸多优点，但是很多理论和实践上的问题仍有待解决，如微波灭菌机理尚不明确，尤其是灭菌的非热效应理论仍处在研究阶段，微波灭菌设备在研究和生产过程中经常出现与药品实际生产工艺脱节的现象，价格合理、性能优良的微波灭菌设备的研制开发应进一步加强，微波灭菌的相关标准和规范还有待制订完善等。在灭菌设备向自动化与智能化、高效化与低碳化转型升级的发展趋势下，要升级灭菌环节的灭菌设备，促进微波灭菌新技术在中药行业的发展应用可从以下几方面着手：①要将先进的设备与生产工艺对接，才能使微波灭菌工艺条件得以顺利实现，并制造出优质的产品；②通过对微波灭菌技术进行大量的基础研究，包括对不同中药及不同剂型的适应性研究、灭菌机理研究、灭菌设备的扩大化和适应性研究等一系列理论探索，进而解决中药及其制剂微波灭菌的理论屏障；③国家政策导向要促进基础研究向有转化应用价值方向发展，严格专利审批与成果发表等制度，避免重复性、低水平研究，浪费人力物力；④微波灭菌设备研究人员要与制药企业、生产一线人员加强交流合作，以制药企业的需求为导向，立足于应用，创新为动力，使基础研究的成果不断向应用转化。

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Analysis of the Application of Microwave Sterilization Technology to Chinese Materia Medica (CMM) and Its Preparations in the Current Situation

Wu Zhenfeng, Feng Shaojun, Wan Na, Yue Pengfei, Wang Xuecheng, Luo Jing, Yang Ming
(State Key Laboratory of Innovative Drug and Efficient Energy-Saving Pharmaceutical Equipment, Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine, Nanchang 330004, China)

Sterilization operation is an indispensible unit precess in the production of CMM and its preparations, directly affecting their quality and safe medication in clinic. Microwave sterilization technology, remembered as an emerging technology, promotes the upgrade of sterilization process of CMM and its preparations to some extent. This study mainly analyzed the current situation of the application of microwave sterilization technology to CMM and its preparations and the extant problems in microwave sterilization equipments and technologies. The developing trend and feasible approaches of microwave sterilization applied to CMM were dissected in regard to state policies and laws for the promotion of the wholesome development of microwave sterilization technologies and equipments applied to CMM and its preparations.

Chinese materia medica, preparations of Chinese materia medica, microwave sterilization, equipments, the quality of preparations, analysis of problem

10.11842/wst.2016.10.017

R94

A

（责任编辑：马雅静，责任译审：朱黎婷）

2016-09-19

修回日期：2016-10-07

＊ 江西省科技术厅江西民族传统药现代科技与产业发展协同创新中心开放基金项目（JXXT201403017）：基于"温度－效能－成分"三维模式的中药（民族药）灭菌工艺研究与装备开发，负责人：伍振峰；江西省卫计委科技计划江西省卫生厅项目（2015A052）：中药微波灭菌工艺效果评价与关键问题研究，负责人：万娜。

＊＊ 通讯作者：万娜，讲师，主要研究方向：中药制剂新技术新工艺；杨明，本刊编委，教授，博士生导师，主要研究方向：中药新型释药系统研究。