同型半胱氨酸在肾脏病中的应用现状*

何芳娟　高　鑫

(1.泰山医学院，山东泰安　271016；2.中国人民解放军第88医院肾内科，山东泰安　271000)



同型半胱氨酸在肾脏病中的应用现状*

何芳娟1高鑫2

(1.泰山医学院，山东泰安271016；2.中国人民解放军第88医院肾内科，山东泰安271000)

同型半胱氨酸；肾脏病

同型半胱氨酸(homo cysteinemia，Hcy)是一种含硫氨基酸，Hcy在McCully[1]报道高同型半胱氨酸(hyper homo cysteinemia，Hhcy)血症致患儿先天性严重动脉粥样硬化后，Hcy与疾病的相关性研究备受人们关注，而肾脏是清除血浆Hcy及进一步代谢的主要器官，现将近年来肾脏病中的研究综述如下。

1　同型半胱氨酸的概述

1.1同型半胱氨酸的特性

1932年同型半胱氨酸(2-氨基-4-巯基丁酸)被 De Vgneaud发现，化学结构式为HSCH2(NH2)CO2H，分子量为135.18。Hcy有三种形式，即同型半胱氨酸(I型)、高半胱氨酸二硫化物(II型)、同型半胱氨酸与高半胱氨酸二硫化合物的混合型(III型)，I型占80%～90%，与清蛋白通过二硫键或共价键结合[2]。在旁链部分巯醇基前有一个亚甲基的氨基酸，此亚甲基的存在对其代谢途径会产生一定的影响。它在血浆中的正常浓度为5～15 μmol/L，未成年人Hcy水平明显低于成人[3]。Kang等[4]根据血浆浓度将Hcy分为三型：轻型(Hcy浓度16～30 μmol/L)、中型(Hcy浓度31～100 μmol/L)、重型(Hcy浓度超过100 μmol/L)。

1.2同型半胱氨酸的代谢

肾脏为主要清除同型半胱氨酸的器官，可代谢70%Hcy，Hcy有4条途径代谢：细胞内甲基化蛋氨酸循环、缩合成胱硫醚、排到细胞外液、氨基酰-tRNA合成酶的催化下，生成同型半胱氨酸硫内酯。叶酸、VitB6、VitB12为Hcy代谢的维生素辅助因子，当它们不足时，均会影响Hcy的代谢。而这些维生素辅助因子代谢的多种酶存在基因多态性，使酶活性降低，对同型半胱氨酸的代谢产生影响。主要有三种酶：N5，N10-亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)、甲硫氨酸合成酶(MS)、胱硫醚合成酶(CBS)，但MTHFR在667位点突变由T﹥C，使 MTHFR667TT酶活性是CC的30%，CBS基因在T833C或G919A两个位点的突变造成该酶活性的降低，MS基因突变使该酶活性降低，三种酶异常分别导致同型半胱氨酸血症I、II、III[5-6]。

2　同型半胱氨酸的发病机制

正常肾脏可产生的Hcy与肾小球滤过的Hcy相等，血液循环中的Hcy处于量的动态平衡，当肾脏发生病变时，随着肾功能的减退，同型半胱氨酸代谢发生障碍，引起血浆中同型半胱氨酸增高，产生高同型半胱氨酸血症，直接损害血管内皮细胞，增加微量蛋白尿，使血中同型半胱氨酸进一步增高，形成恶性循环。

2.1同型半胱氨酸损伤内皮细胞

Hcy损伤内皮可能机制：(1)Hcy的细胞毒作用，主要是Hcy自身氧化产生羟自由基、过氧化氢自由基，对血管内皮细胞形态和功能产生损伤。(2)内皮细胞表面氧化能力的丧失，因Hcy降解内皮细胞的硫酸乙酰肝素蛋白多糖，血管内皮细胞表面过氧化物歧化酶变位酶的黏附减少[7]。(3)内皮依赖性血管舒张因子在NO合酶受抑制时减少、活性下降，内皮功能受损致NO生成减少，使NO对血管内皮的保护作用消弱[8]。(4)纤溶酶原激活物的结合位点被内皮细胞表型发生改变时而受到干扰[7]。(5)内皮细胞基因表达被改变，诱导细胞凋亡[7]。(6)内皮细胞DNA合成明显受限，主要因为Hcy使平滑肌细胞的DNA合成增加，诱导静止期平滑肌细胞进入细胞周期[9]。(7)高浓度Hcy作用于内皮细胞，使细胞严重受损，导致细胞内分泌功能下降，其机制为细胞因子或受体介导的生物效应。

2.2同型半胱氨酸对肌细胞的影响

Hcy产生的自由基加速低密度脂蛋白胆固醇氧化，使血管平滑肌增生，王生兰等[10]用不同浓度Hcy作用于血管平滑肌细胞24 h后，观察Hcy可引起细胞增殖率增加，S期细胞逐渐增多，G0/G1期细胞逐渐减少。表明高HCY促进平滑肌细胞增殖，并加速其表型的转化。

2.3同型半胱氨酸影响脂质代谢

同型半胱氨酸能加强低密度脂蛋白胆固醇(LDL)氧化，氧化的LDL影响凝血酶调节蛋白的活性，导致血管内皮细胞损伤[11]。半胱氨酸硫内脂是Hcy的氧化形式，而半胱氨酸硫内脂使LDL载脂蛋白B的游离氨基酸酯化形成硫内脂，巨噬细胞吞噬硫内脂后形成泡沫细胞，使LDL凝聚剂导致血管沉着钙化，使血管内皮增生形成硬化斑块。

2.4同型半胱氨酸影响凝血系统

同型半胱氨酸影响血小板聚集，首先高同型半胱氨酸干扰花生四烯酸的代谢，促进血栓素A2合成，使血管被收缩和血小板被聚集；另一方面纤溶效应减弱，高HCY使凝血因子V、X活性增加，使凝血因子III、VI活性降低[12]。Hcy产生的过氧化氢使内皮细胞硫酸乙酰肝素的合成，减弱抗凝血酶和内皮细胞表面的硫酸乙酰肝素的结合能力，导致抗凝活性下降[13]。

3　同型半胱氨酸与肾脏病

3.1同型半胱氨酸与糖尿病肾病

糖尿病肾病(DN)是糖尿病严重的微血管并发症之一，是国外终末期肾功能衰竭的主要原因。其病因为多种因素综合作用所致，其病变主要为毛细血管间肾小球硬化症。而Hcy是一种反应性血管损伤氨基酸，与糖尿病肾病的发病及进展之间存在着相关性。DN早期肾体积增大和肾小球高滤过、高灌注使Hcy水平低于正常人，但随着肾小球滤过率(glonerular filtration rate,GFR)降低，而Hcy水平升高，其主要为DN时肾功能损害影响了HCY代谢和清蛋白排泄率，使Hcy血症产生[14]。其发病机制归纳为①氧化应激反应，谷兆侠等[15]的研究认为谷胱甘肽过氧化物酶被Hcy特异性抑制，而是在Hcy刺激机体的氧化应激反应的作用。②对一氧化氮的影响，Hcy被一氧化氮结合，Hcy的自氧化作用被阻止，而Hcy损伤内皮细胞，使一氧化氮释放减少，Hcy的毒性不能被解除，血一氧化氮浓度增高，血总Hcy水平降低[16]。③炎症反应，平滑肌细胞、内皮细胞、单核细胞分泌炎症因子均能被Hcy促进，如白细胞介素-8，单核细胞趋化蛋白-1等[17]。④甲基化反应，Hcy的增高引起S-腺苷Hcy的增高，而S-腺苷Hcy是S-腺苷甲硫氨酸 (s-adenosyl methionine,SAM)-甲基转移酶的抑制剂，使细胞的正常甲基化反应被高Hcy血症干扰。李雪等[18]通过荧光偏振免疫分析法检测80例Hcy，早期肾病组22例及临床蛋白尿组血浆同型半胱氨酸均高于无肾病组及健康对照组。而李海新[19]报道为Hcy与尿清蛋白排泄率显著正相关(r=0.562),随着尿清蛋白的排泄肾小球滤过率下降，引起Hcy升高。

3.2同型半胱氨酸与肾病综合征

肾病综合征是肾脏病中一种常见的疾病，其严重的并发症为血栓、栓塞、血管硬化，其诸多因素中主要的因素之一为高Hcy血症，而高Hcy为肾病综合征发生心血管并发症的独立危险因子之一[20]。李炎等[21]采用酶比色法测定117例肾病综合征的血清Hcy浓度测定，表明肾病综合征患者血清Hcy浓度明显升高，其发生率达81.2%，而健康对照组为5%。与既往研究肾病综合征是高Hcy血症的概率是健康人的33倍[22]相一致。

3.3同型半胱氨酸与慢性肾衰竭

慢性肾衰竭(chronic renal failure，CRF)是指GFR下降及GFR下降引起的相关的代谢紊乱和临床症状组成的综合征，血浆中70%Hcy通过肾脏清除，Hcy代谢的酶均存在于肾组织内，随着肾功能受损，代谢酶缺失或活性丧失，导致血清Hcy升高，而慢性肾衰竭患者血清Hcy增高也是心血管病发生发展的重要因素，有研究报道[23]血浆总Hcy每升高5 μmol/L，相当于胆固醇升高0.52 mmol/L，男性冠心病的风险增加60%，女性增加80%。而慢性肾衰竭时Hcy均升高，杨志娜等[24]应用酶法技术检测血清中Hcy含量，研究显示肾功能不全组(慢性肾功能不全代偿期、慢性肾功能不全失代偿期、肾功能衰竭期、尿毒症期)血浆Hcy依次为(16.9±6.1)μmol﹤(21.9±11.5)μmol/L﹤(26.2±13.3)μmol/L﹤(48.6±17.2)μmol/L，有文献报道慢性肾功能不全肌酐分期的Hcy水平，支持Hcy血症是引发慢性肾功能不全心脑血管疾病的独立危险因素[25]。

4　结　论

肾脏病患者普遍存在Hcy血症，高Hcy是肾脏病患者心血管病的危险因素，随着人们对同型半胱氨酸不断的认识，将血浆tHcy作为肾脏患者的常规检测指标，并通过用叶酸、B6、B12等的治疗，对预防或缓解肾病患者并发症的发生或发展有重要意义。

[1]McCully Ks.Vascularpathology of homocysteinenia inplications for the pat hogenesis of arteriosclerosis[J].Am J Pat Hol,1969,56(1):111-128.

[2]Meleady RA,Mulcahy DA,Graham IM.Genes,greens,and homocysteine[J].Heart,1996,76(2):103-104.

[3]Laraqui A,Allami A,Carrie A,et al,Relation between piasma homocysteine,gene polymorphisms of homocysteine metabolism-related enzymes,and angiogaphically proven coronary artery disease[J].Eur J Intern Med,2007,18(6):474-483.

[4]Kang SS，Wrong PWK，Malinow MR.Hyperhomocysteinermia as a risk factor for occlusive vascular disease[J].Ann Rev Nutr,1992,12:279-298.

[5]顾学范.新生儿筛查[M].上海：上海科学技术文献出版社，2003:174-180.

[6]Nyhan WL,Ozand PT.Homocystinuria In A tlas of metabolic diseases[M].London: Chapman Hill Medical,1998:126-137.

[7]许海燕，陈在嘉.高同型半胱氨酸血症与冠心病研究进展[J].现代诊断与治疗，1999，10:156-158.

[8]Losealzo J.The oxidant stress of hyperhomocysteinmia[J].J Clin Invest,1996,98:5-7.

[9]刘虹，李勇，李松,等.同型半胱氨酸与心血管疾病研究进展[J].中华儿科杂志，2000，38：460-461.

[10]王生兰，刘辉琦，曹学峰，等，同型半胱氨酸促进大鼠血管平滑肌细胞增殖和表型转化[J].中国病理生理杂志，2010，26(7):1321-1324.

[11]SpSpencer CG，Martin SC，Felmeden DC，et al，Relationship of homocysteine to markers of platelet and endothelial activation in “high risk”hypertensives:a substudy of the anglo-scandinavian cardiac outcomes[J].Trail Int J Cardiol,2004,94(23):293.

[12]Lentz SR.Homocysteine and vasculardisfimction revive[J].Life Science,1997,61:1205.

[13]严江涛，汪道文.同型半胱氨酸与血管内皮功能失调的关系及其分子机制的研究进展[J].临床心血管杂志，2014,30(4):254-256.

[14]Cho EH，Kim EH,Kin WG，et al.Homocysteine as a risk actor for development of microaibuminuria in type 2 diabetes[J].Kopean Diabetes,2010,34(3):200-206.

[15]谷兆侠，张俊河，张煜，等.同型半胱氨酸促氧化作用机制探讨[J].医药论坛杂志，2008，29(5):16-18.

[16]Cassone Faldetta M,Laurenti O,Desideri G,et al.L-aginine infision decease plasna total homocysteine concentrations through increased niric oxide production and decreased oxidative status in Type II diabetic patients[J].Diabetologia,2002,45(8):1120-1127.

[17]石蕴琦，张静生，李彤，等.同型半胱氨酸的致动脉粥样硬化作用[J].中国医学工程，2008，16(1)：63-66.

[18]李雪，代志远，罗现洪，等.同型半胱氨酸与糖尿病肾病[J].实用糖尿病杂志，2011，6(6)：63.

[19]李海新，张卓.血清高同型半胱氨酸水平与糖尿病肾病的相关性分析，国际检验医学杂志[J].2009，1(30)：66.

[20]李绣昌.同型半胱氨酸致动脉粥样硬化发病机制的研究进展[J].心血管病学进展，2008，22(3)：170-173.

[21]李炎，贺志华，李超伟，等.同型半胱氨酸与肾病综合征的相关性研究[J].2013，23(8)：1930-1931.

[22]严江涛，余意君，江汉平，等.血浆同型半胱氨酸水平与叶酸、维生素B12水平关系的研究[J].临床内科杂志，2010，21(6)：386.

[23]Amescn E,Refsum H,bonaa K H,et al Serum total homocysteine and comary heart disease[J].Int J Epidemio,1995,24(4):704.

[24]杨志娜,田卫东,胡金川,等，高同型半胱氨酸血症与肾脏疾病的相关研究[J].国际检验医学杂志，2013，34(5)：630-632.

[25]杨志娜,田卫东,崔征,等．血清同型半胱氨酸水平与慢性肾功能不全分期的相关性分析[J]．国际检验医学杂志,2011，32(5)：605-606.

何芳娟(1973—)，女，硕士研究生，主治医师，主要从事肾脏病诊治工作。

高鑫。

R692

A

1004-7115(2016)05-0598-03

10.3969/j.issn.1004-7115.2016.05.052

2016-02-19)