肺泡蛋白沉积症的诊治及长期随访

周伟炜，刘新民

（北京大学第一医院老年病内科，北京100034）



肺泡蛋白沉积症的诊治及长期随访

周伟炜，刘新民

（北京大学第一医院老年病内科，北京100034）

摘要目的探讨肺泡蛋白沉积症（PAP）的临床表现、诊断、治疗及长期疗效。方法选取2000年1月至2014年12月在北京大学第一医院诊治的PAP患者11例，所有患者均采用纤维支气管镜检查，经支气管肺泡灌洗和（或）支气管镜肺活检确诊，具有完整的病例资料。结果11例PAP患者均为成人，平均确诊周期达14.5个月，仅2例患者没有误诊。临床主要表现为活动后气促及咳嗽，双肺斑片状或大片状磨玻璃样阴影。患者存在不同程度低氧血症及呼吸衰竭9例（81.8%），肺功能表现为不同程度的限制性通气功能障碍伴弥散障碍。其中9例患者诊断为原发性PAP，2例患者诊断为继发性PAP。8例（72.7%）患者至少接受了1次全肺灌洗治疗，1例继发性PAP患者在根治原发病后PAP缓解。长期随访的10例患者中，仅1例因晚期乳癌病故，其余患者日常生活无呼吸困难，胸部影像学、血气分析及肺功能稳定。结论全肺灌洗是原发性PAP患者的主要治疗方法，预后良好。继发性PAP以原发病治疗或去除诱发因素治疗为主，诊断PAP时应注意有无继发因素。

关键词肺泡蛋白沉积症；原发性；继发性；全肺灌洗

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Diagnosis，Treatment，and Long⁃term Follow⁃upof Patientswith Pulmonary Alveolar Proteinosis

ZHOUWei⁃wei，LIUXin⁃min

（Geriatric Department，Peking University First Hospital，Beijing100034，China）

Abstract Objective To describe the clinical characteristics of pulmonary alveolar proteinosis（PAP），evaluate the methods of diagnosis and treatment，and analyze treatment outcomes and prognosis.Methods Data were accumulated from a cohort of 11 patients with PAP between 2000 and 2014.All the patients were examined by fiber bronchoscopy and confirmed by bronchoalveolar lavage and/or transbronchial lung biopsy .Their medical records were complete.Results In the present study，all the patients were adults.The mean confirmation duration of the disease was 14.5 months，andonlytwopatientswerenotmisdiagnosed.Themainclinicalmanifestationswereshortnessofbreathandcoughafteractivitiesandflakeor ground glass opacities affecting both lungs.Nine（81.8%）patients had hyoxemia of different degrees and respiratory failure，and the examination of their lung functions showed restrictive ventilatory dysfunction complicated by diffusion impairment.Nine patients were diagnosed as primary PAP and two as secondary PAP.Eight patients underwent whole lung lavage at least once.One patient with secondary PAP was improved after radical treatment of underlying diseases.Among 10 patients during long⁃term follow⁃up，one was died of advanced breast cancer，and the rest were stable in chest imaging，blood gas analysis and lung functions and showed no dyspnea in daily life.Conclusion Whole lung lavage is the standard treatment forprimary PAP，withgoodprognoses.Thetreatmentforsecondary PAPfocusesonthetherapyusedforunderlyingdiseasesandeliminatinginducing factors.Cliniciansshouldpayattentiontothepresenceofsecondaryfactorswhentreating PAP.

Keywords pulmonary alveolar proteinosis；primary；secondary；whole lung lavage

肺泡蛋白沉积症（pulmonary alveolar proteino⁃sis，PAP）是以肺泡内过碘酸雪夫（periodic acid⁃Schiff，PAS）染色阳性脂蛋白类物质异常沉积为特征的肺部弥漫性病变［1］，临床罕见，临床表现无特异性，容易误诊。近年来，由于纤维支气管镜的广泛开展，PAP的确诊病例逐年增加，临床医生对该病的重视程度亦有所提高。本文回顾总结了北京大学第一医院收治的PAP患者11例，分析PAP的临床资料、诊断及治疗方法，并随访患者的预后。

1　材料与方法

1.1研究对象

2000年1月至2014年12月在北京大学第一医院诊治的PAP患者11例。

1.2资料收集

记录患者的姓名、年龄、性别、吸烟史等一般临床资料（表1）。所有患者均进行了支气管镜检查，经支气管肺泡灌洗（branchoalveolar lavage，BAL）和（或）支气管镜肺活检（transbronchial lung biopsy，TBLB）确诊。所有患者均接受了肺功能及血气分析（未吸氧）检查，记录患者的肺总量（total lung capaci⁃ ty，TLC）、用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、一氧化碳弥散量（diffusion capacity for carbon monoxide of lung，DLCO）、动脉血氧分压（partial pressure of ox⁃ygen in arterial blood，PaO2）及肺泡-动脉血氧分压差（alveolar⁃arterial oxygen pressure difference，PA⁃aO2）。在接受全肺灌洗治疗1周后复查患者的肺功能及血气分析。

表1　患者一般临床资料Tab.1 General information of analyzed patients

1.3治疗方法

包括全肺灌洗、粒-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte macrophage colony stimulating factor，GM⁃CSF）雾化吸入及观察。全肺灌洗的标准为严重呼吸困难和（或）低氧血症及氧分压低于60 mmHg。诱导麻醉后置入双腔气管插管，必要时应用纤维支气管镜确定插管位置，进行单侧肺机械通气。患者采取侧卧位，先灌洗病变较重侧肺脏，拟灌洗侧肺脏处于低位，以保证灌洗液不会进入对侧肺脏；将灌洗侧的气管插管与Y型管相接，Y型管的两端分别接输液装置及负压吸引装置；输液袋置于气管隆突水平上约60 cm处。以重力灌入37℃的生理盐水500～1 000 mL（每次灌洗量相当于患者的潮气量），配合胸壁物理震荡或叩击以使灌洗充分，继之以负压吸出肺灌洗液，记录每次出入量，每次回收量的流失不应超过100～200 mL；灌洗过程反复进行，直至灌洗液变为清澈透明，单肺灌洗量可达10～20 L。术后预防性应用抗生素，1周后灌洗另一侧肺脏。

1.4统计学处理

应用SPSS 18.0软件进行统计分析。计量资料以x±s表示，采用t检验进行比较。P< 0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1一般临床资料

PAP患者共计11例，其中男7例，女4例，男女比例为1.75∶1；发病年龄27～52岁，平均（43.1±8.3）岁。

2.2临床特点

主要症状为活动后气促及咳嗽。1例患者无症状，于体检发现。动脉血气分析提示患者存在不同程度低氧血症或呼吸衰竭。肺功能表现为不同程度的限制性通气功能障碍伴弥散障碍。胸部CT均呈现双肺弥漫性或斑片状磨玻璃样阴影。

2.3确诊

所有患者均进行了支气管镜检查，6例（54.5%）经BAL确诊，支气管肺泡灌洗液外观呈乳白色，静置有沉淀，PAS染色阳性；4例（36.4%）经TBLB确诊，组织病理示肺泡腔内充满均匀一致的PAS染色阳性物质；1例（9.1%）患者BAL及TBLB均证实为PAP。初次就诊至最后确诊的平均确诊周期为14.5个月（8 d～6年）。

2.4治疗

2例患者因症状轻微予以观察；1例患者住院期间接受了GM⁃CSF雾化吸入治疗（注射用重组人粒细胞巨噬细胞刺激因子，商品名特尔立，300 μg每日2次雾化吸入，共7 d），出院后未再接受治疗；8例存在低氧血症或Ⅰ型呼吸衰竭的患者接受了全麻下分期单侧全肺灌洗。全肺灌洗治疗后患者呼吸困难症状明显改善，脱离氧疗，1周后复查肺功能及血气分析（表2）提示患者的TLC、FVC、PaO2及PA⁃aO2均较全肺灌洗前显著改善，DLCO较全肺灌洗前亦有所改善，但是差异无统计学意义。

表2　全肺灌洗前后、基线及末次复查检查结果Tab.2 Examination results Before and after whole lung lavage and at baseline and last evaluation

2.5预后及随访

接受全肺灌洗的8例患者中仅1例失访（2001年确诊，全肺灌洗3次，间隔1年左右），5例全肺灌洗1次后血气分析及肺功能稳定（表2），胸部CT提示病变无明显进展，患者无明显呼吸困难。1例全肺灌洗2次，另1例患者全肺灌洗2次（2002年确诊，分别于2002年及2004年全肺灌洗），但是2006年患者无意中发现右侧乳腺癌，直径2.5 cm×2 cm×2 cm，遂行右乳癌保乳术，病理证实为右侧乳腺浸润导管癌，术后规律放射治疗及化疗，2009年初复查胸部CT提示患者仅双上肺胸膜下可见多发磨玻璃样改变及斑片状高密度影（2002年及2004年均为双肺弥漫性磨玻璃样阴影），血氧分压及肺功能较前亦改善，最终患者于2009年7月因右侧乳腺癌并全身多发转移病故。

A，chest CT confirms the presence of ground glass opacities affecting both lungs in a“geographic pattern”（January 2014）；B，repeated chest CT reveals remarkable regression of the diffuse opacities（May 2014）.图1　1例PAP患者的胸部CT平扫Fig.1 Computed tomography scan image of a patient with PAP

3例未接受全肺灌洗的患者中，2例患者的胸部CT、血气分析及肺功能稳定。另1例患者在确诊PAP的同时发现右肾多发占位（2013年12月常规体检），遂行右肾癌根治术，病理证实为肾细胞癌透明细胞型，术后3个月及术后1年复查胸部CT平扫发现肺部特征性病变（双肺弥漫分布斑片状磨玻璃阴影，呈“地图样”改变）基本吸收（图1），血气分析及肺功能较前明显改善。

3　讨论

1958年Rosen等［2］首次报道了PAP，PAP多见于中年患者，男性多于女性。临床表现主要为进行性气促、低氧血症/呼吸衰竭，胸部CT主要表现为两肺斑片状或大片状磨玻璃样阴影，边缘清晰，病灶与周围正常肺组织形成鲜明的对照，呈“地图”状改变；大片磨玻璃样阴影中，小叶间隙和间隔不规则增厚，呈现多角形态的“铺路石”或“碎石路样”征象，确诊有赖于BAL及TBLB。

本组患者PAP平均发病年龄为43.1岁，男女比例为1.75∶1。由于PAP发病率低、起病隐匿，临床容易误诊。本组11例PAP患者中仅2例没有误诊，其余9例均在外院曾被误诊为肺部感染、间质性肺炎、过敏性肺泡炎、肺结核及肺泡癌等疾病，长期应用抗生素、抗结核、抗真菌和激素等药物治疗，其中接受激素及抗生素治疗的比例均接近50%。患者入我院后经BAL及TBLB得以确诊，平均诊断周期较久。

PAP分为先天性、原发性和继发性3种类型［1］。先天性PAP主要发生在婴儿，为常染色体隐性遗传，可能由编码表面活性物质或GM⁃CSF受体基因突变引起［3］。原发性PAP约占90%［4］，通常认为与GM⁃CSF抗体有关，GM⁃CSF抗体阻断了肺泡巨噬细胞的激活导致肺泡巨噬细胞清除表面活性物质功能下降，而大多数患者的血清中可检测到GM⁃CSF抗体［5］；此外，原发性PAP还可能与吸烟有关，56%的患者有吸烟史，85%的男性患者有吸烟史，这也可能解释男女发病比例的差异［6］。本组女性患者均不吸烟，男性患者中仅有1例不吸烟，且吸烟的男性患者大部分为重度吸烟者（吸烟指数超过400定为重度吸烟，吸烟指数=每天吸烟的支数×吸烟年数）。全肺灌洗是原发性PAP患者首选的治疗方法，适用于动脉血氧分压<60 mmHg或存在明显呼吸困难的患者［7］。但是，部分患者因脂蛋白类物质不断的沉积而需要反复全肺灌洗［4］。全肺灌洗几乎适用于所有患者，对于先天性PAP［8］及继发性PAP［9］也有效。GM⁃CSF替代疗法是原发性PAP治疗的新方向，可以通过皮下［10］或吸入［11］方式给药。继发性PAP约占10%，主要见于成年人，通常认为与GM⁃CSF信号缺失、巨噬细胞数量以及功能异常有关［12］；可以继发于血液系统疾病［13］、实体肿瘤［14］、吸入无机矿物质［15］或感染［16］等疾病，血液系统疾病是引起继发性PAP最常见的病因［13］。继发性PAP以治疗原发病或去除诱发因素为主［17］，针对基础疾病治疗联合全肺灌洗可提高有效率［18］。继发性PAP总体治疗效果差，继发于血液系统疾病者治疗效果最差［18］。

本组11例PAP均为成年患者，90.9%（10例）患者因为活动后气促和/或咳嗽就诊，动脉血气分析提示81.8%（9例）患者存在低氧血症或Ⅰ型呼吸衰竭，肺功能表现为不同程度的限制性通气功能障碍伴弥散障碍，胸部CT均呈现双肺弥漫性或斑片状磨玻璃样阴影，所有患者均进行了支气管镜检查，经BAL 或TBLB确诊。其中9例没有引起PAP的继发因素，因此诊断为原发性PAP。经过全肺灌洗后患者肺功能及血气分析明显改善，仅2例患者需要进行反复全肺灌洗。1例PAP合并右肾细胞癌患者，行右肾癌根治术后1年复查发现胸部影像学特征性病变吸收，动脉血氧分压及肺功能明显改善，诊断为继发性PAP。1例曾接受2次全肺灌洗的患者在PAP确诊4年后发现右侧乳腺癌，结合患者行保乳术后胸部影像学病变较前部分改善，动脉血氧分压及肺功能较前亦改善，推测该患者也是继发性PAP。患者的总体预后良好［19］，本组仅1例患者因乳腺癌多发转移病故，其余患者日常生活无呼吸困难，胸部影像学、血气分析及肺功能稳定。遗憾的是本组仅1例患者进行了GM⁃CSF抗体检测。

总之，PAP发病率低，起病隐匿，症状不典型，特征性的胸部影像学病变有助于PAP的诊断，需要通过BAL及TBLB明确诊断。全肺灌洗是原发性PAP的主要治疗方法，预后良好，部分患者需要反复灌洗。继发性PAP以原发病治疗或去除诱发因素治疗为主，诊断PAP时应注意有无继发因素，尤其要排除血液系统疾病及实体肿瘤等。

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（编辑陈姜）

收稿日期：2015-04-23

通信作者：刘新民，E-mail：lxm2128@163.com

作者简介：周伟炜（1977-），女，主治医师，博士.

Doi：10.12007/j.issn.0258-4646.2016.01.013

中图分类号R563.9

文献标志码A

文章编号0258-4646（2016）01-0056-05