人重组骨形态发生蛋白-2在脊柱融合中的作用

王健

综述与讲座

人重组骨形态发生蛋白-2在脊柱融合中的作用

王健

脊柱融合是治疗脊柱结核、感染、畸形、椎间盘退行性病变脊柱疾患的有效手段，促进脊柱融合成骨率的方法之一就是使用自体骨移植，但其存在来源有限、取骨处疼痛等弊端，目前人重组骨形态发生蛋白-2（The role of recombinant human bone morphogenetic 2,rhBMP-2）负载于载体是一种理想的自体骨移植材料的替代物，广泛应用于脊柱融合术中，但近来发现了与其相关的一些副反应。本文就其在脊柱融合中的应用的安全性、有效性及相关的副反应进行综述。

人重组骨形态发生蛋白-2；脊柱融合；副作用

脊柱融合是治疗脊柱结核、感染、畸形、椎间盘退行性病变等脊柱疾患的有效手段。脊柱融合的目的是获得融合节段的骨性连接、避免假关节形成、减轻疼痛、维持矫形效果和防止畸形的进展。假关节形成是脊柱融合最严重的后果之一，尽管应用坚强内固定和自体骨移植，其发生率也在10%～15%左右。骨移植据其来源可分为自体骨移植、异体骨移植、人工合成骨移植和基因重组骨移植，临床上现多用自体骨进行移植，但自体骨移植存在着数量有限、取骨处的疼痛、感染、增加失血和延长手术时间等副作用，因此近年来开始应用骨移植替代物进行脊柱融合。rhBMP-2是一种理想的自体骨移植材料的替代物，目前已经进行了一系列的动物试验和临床试验证实了其有效性和安全性，因此rhBMP-2在2002年得到FDA的批准用于前路腰椎椎间融合术中，目前已广泛应用其他脊柱融合术中，包括腰椎后外侧融合、腰椎经椎间孔椎体间融合和颈椎融合等，并且达到了很高的融合率[1-3]。但随着rhBMP-2的广泛临床应用，近来发现了与其相关的一些副反应，本文就其在脊柱融合中的应用的安全性、有效性及相关的副反应进行综述。

BMP是1965年由Urist等[4,5]对脱钙骨基质的成骨研究中发现的一种小分子量可溶性透膜糖蛋白，属于转化生长因子（TGF-）超家族成员，具有使未分化的间充质细胞定向分化为成骨细胞并具有形成骨组织的能力，并因而得名。Vander Horst等[6]证明BMP所释放的信号在体外不仅对于骨早期的分化是必须的，而且在整个骨基质的成熟和矿化过程中也是必不可少的。目前分离纯化的BMP有43种，BMP-2是最重要的骨形成调控因子，相对分子质量为30×102的BMP-2是天然BMP-2的主要形式，有396个氨基酸残基，基因定位于20p12，参与骨骼系统早期发育、背腹侧组织构建、附件骨的形成以及牙芽、心、脑、肾的发生。BMP在体内主要分布于骨胶原纤维、骨膜、骨髓基质中，但含量很少，皮质骨大于松质骨。天然BMP纯化困难，回收率非常低，于1988年被分离纯化出来。Wozney等[7]于1998年将BMP的基因克隆出来，并利用基因重组技术表达出重组BMP-2，并且可以在体外大量克隆，为BMP的临床应用找到了充足的来源。国内目前采用的rhBMP-2主要是由其成熟肽的基因克隆在大肠杆菌中的表达产物，具有相对较高的活性，可诱导软骨和骨组织形成。

1 BMP在脊柱融合中的有效性

1.1 颈椎融合

许多动物实验证实BMP-2可促进颈椎融合。Zdebliek等[8]在成年山羊颈椎融合手术中经颈前路切除3个节段的椎体，应用标准BAK Cage复合自体移植骨、HA涂层BAK Cage复合自体移植骨和BAK Cage复合rhBMP-2/I型胶原复合物3种不同的植入物，并对融合效果进行了比较。实验结果表明，应用rhBMP-2治疗组在BAK周围骨组织形成最快，其中95%的动物获得了坚强稳定的融合，而应用自体移植骨组和HA涂层组的颈椎融合率分别为48%和62%。因而认为应用钛制BAKCage复合rhBMP-2/I型胶原可替代自体移植骨。Kandziora等[9]分4组对32只绵羊做了C3/4椎间盘切除融合术，组一应用钛Cage，组二应用钛Cage加自体的松质髂骨，组三用钛Cage外加聚内消旋乳酸（PDLLA）涂层且其中含有质量分数为0.05（5%）的rhBMP-2，组四应用钛Cage加聚内消旋乳酸（PDLLA）涂层且其中含有质量分数为0.05（5%）的IGF-I和质量分数为0.01（1%）的TGF-1。通过对实验结果的影象学，生物力学，组织学和免疫荧光标记4个方面的分析，结果为rhBMP-2或TGF-I和TGF-1组比只应用钛Cage组在影象学上的融合率、生物力学上的稳定性、组织学上的融合率和免疫荧光标记的融合率都有明显的提高。与钛Cage加自体的松质髂骨组相比而言，rhBMP-2或IGF-I和TGF-1组明显提高了生物力学上椎间融合的效果。rhBMP-2组在功能位影象学上的原位移动和免疫荧光学序列上的骨基质形成的数量要明显好于IGFI和TGF-1组。而且应用rhBMP-2或IGF-I和TGF-1组均未出现明显的不良反应。在临床研究方面，rhBMP-2在颈椎中的应用也逐渐得到推广。Luis等[10]在200例颈椎融合的病人中应用的是钛板、PEEK Cage和浸有rhBMP-2的Ⅰ型胶原海绵，其中单节段融合的病人是96个，双节段融合的病人62个，3个节段融合的病人36个，4个节段融合的病人是6个，随访的平均时间是16.7个月，临床结果良好85%，一般为12.4%，差为2%。Nutrik评分从术前的1.42提高到术后的0.26；即便是患者有吸烟以及多节段融合等不良的干扰因素存在，最终所有的病人在影像学上均实现了坚固的融合。作者认为低剂量的rhBMP-2应用于PEEKCage中能够安全有效的提高临床的手术效果和提高融合率。Baskin等[11]进行了一项33个颈椎间盘退变患者的前瞻性的研究，实验组手术采用rhBMP-2、ATLANTIS前路颈椎钢板，对照组采用的是自体的松质髂骨、ATLANTIS前路颈椎钢板，术后的影像学表明实验组和对照组均实现了坚固的融合，而且实验组没发现相关的副作用；术后24个月时实验组比对照组在颈部的活动受限和上肢的疼痛的缓解上明显优于对照组；这说明了rhBMP-2不仅仅可以避免自体髂骨移植的相关副作用，而且临床效果明显优于自体髂骨。随着rhBMP-2在成人患者的成功应用，rhBMP-2在小儿颈椎手术中逐步得到应用，而且取得了良好效果。Lu等[12]报道了1例4个月大的Down综合症的婴儿，该患儿因严重的枕颈不稳而导致严重的颈髓损害，两次入院试图行枕颈融合，但手术均以骨不连而失败，最终应用rhBMP-2实现坚固的融合，随访6个月时未出现椎管内占位，随访4年，融合质量很好。Oluigbo等[13]报道了1例因为C1/2的不稳而致颈椎损伤行颈椎融合术的患儿，采用将rhBMP-2浸渍于Ⅰ型的可吸收的胶原海绵上，未应用内固定，术后患儿并未出现BMP-2和其载体相应的副作用，术后3周即出现影像学可见的骨性融合，于8周时通过CT检查可确定融合坚固。以往认为化脓性脊髓炎的病人并不是rhBMP-2的适应症，而且对于化脓性脊髓炎的病人，手术治疗的效果并不确切且容易复发，随着rhBMP-2在脊椎融合手术的成功应用，Aryan等[14]在2001年到2005年收治了15例化脓性脊髓炎的病人，9例病人具有轴性疼痛，另外的6例具有神经根型或者是脊髓性的损害，其中6例是颈椎感染。对所有的病人实施了感染椎体的次全切除术，并且应用Cage和钢板系统加多细胞的同种异体骨和rhBMP-2进行椎体重建。所有的病人接受了至少6周的静脉抗生素治疗，最终所有的病人康复出院而且没有相关的并发症，因而作者认为rhBMP-2对于化脓性脊髓炎的病人是安全有效的。

1.2 胸椎融合

Riew等[15]从猪体内提取间充质干细胞进行体外培养扩增，再将含有BMP-2基因或半乳糖苷酶的腺病毒载体对其进行转染，然后进行胸椎椎体间融合，手术时经胸腔镜将转染的细胞注入胸椎间隙。这一微创基因治疗实验的结果证明，腺病毒转染的间充质干细胞产生BMP-2，诱导成骨，促进前路胸椎的椎体间融合，而且说明了基因治疗对于脊柱融合的有效性。Takahashi等[16]应用rhBMP-2、聚乳酸聚乙二醇复合物对比格犬进行前路胸椎椎间融合，rhBMP-2的应用剂量为500mg或1000mg，对照组仅应用聚合载体。结果实验组动物均有新骨形成，其中1000mg组的融合率为100%，500mg组的融合率为44%，对照组动物无新骨形成。这个实验除了对于外科手术具有明显的改进以外，最主要的是说明rhBMP-2、聚乳酸聚乙二醇复合物能够促进胸椎融合中新骨的形成，而且rhBMP-2的剂量越高融合率越高。

1.3 腰椎融合

Davis和Tuner等报道1988～1990年，在美国每年约有62000例腰椎融合手术，失败率为20%～40%。Lauerma等报道腰椎假关节形成后再次进行后路融合时，融合率为49%～65%，而失败率为45%～54%。通过长期实践和大量实验可以证明，促进局部骨形成来连接相应的脊柱节段是达到有效融合的最佳途径。由于作为“金标准”应用的自体骨移植存在供应量少，供区疼痛等不足，因而新型的骨移植材料复合物rhBMP-2及其载体在动物实验和临床应用上为人所逐渐认识。Burkus等[17]对131例腰椎病的病人做了单节段的前路椎间融合术（ALIF），131个病人被随机分为rhBMP-2组和自体骨组，手术均采用的是同种异体骨螺钉，rhBMP-2组有79个病人，自体骨组有52个病人，通过影像学和组织学上的相关的评价，术后12个月实验组的所有病人均出现了影像学上的新骨的形成，而且临近椎体的的终板上有同种异体骨的渗入，而对照组的融合率只有89%；术后24个月实验组的融合率仍为100%，对照组下降到81.5%。在CT上实验组18%的病人在靠近同种异体骨的区域出现了短暂的局部的骨的重建，在一短暂的重建过程在临床上没有任何的表现，在对照组没有任何的骨的重建，所以rhBMP-2在ALIF中的应用不仅仅可以促进融合率的提高，而且还可以促进局部的重建。Singh K等[18]对52个病人的研究表明，实验组的41个病人采用自体髂骨移植并单节段应用12mg的INFUSE；对照组11个病人，对应的条件是与实验组性别相对应、手术时间相对应，自体髂骨移植物被置放于横突间隙中，2年的随访最终坚持下来50个病人，实验组39个病人，对照组11个病人。实验组97%的病人实现融合，对照组77%；而且实验组非常好的融合占到了92%，而对照组只有27%，实验组在CT上没有见到软组织钙化，硬膜钙化或者骨质增生。除了在正常的情况下，rhBMP-2可以促进脊柱融合外，在有负相关因子作用的情况下rhBMP-2同样可以促进脊柱融合，提高手术的临床效果。尼古丁是已经被证实影响腰椎融合，Glassman等[19]的研究表明rhBMP-2能够提高吸烟者的后路腰椎椎间融合术（PLIF）手术后的融合率。Glassman等对148个腰椎单节段内固定的病人长达2年的随访结果表明rhBMP-2组的55个不吸烟的病人的融合率是100%，21个吸烟者中20个病人获得融合，对照组51个不吸烟的病人采用的是自体的髂骨，最终的融合率是95.2%，但是21个吸烟者的融合率却只有76.2%。临床效果评价采用ODI、SF-36和VAS评分，最终结果是rhBMP-2组明显优于自体髂骨组。化疗和放疗也能够明显的降低脊柱融合的融合率，研究表明阿霉素明显降低兔腰椎横突间融合的融合率，Singh等[20]对32只新西兰大白兔分2组进行研究，实验组动物注射阿霉素的剂量是2.5mg/kg，应用rhBMP-2的剂量是0.86 mg/level，对照组采用自体的髂骨而未应用rhBMP-2，结果表明对照组的融合率只有25%，明显的低于不应用阿霉素的历史对照的60%～75%的融合率，而实验组的最终的融合率是100%，因此阿霉素的降低脊柱融合率的负相关作用可以被rhBMP-2所逆转，最终实现100%的融合。Ames等[21]作的研究表明在兔子放疗后腰椎后外侧融合的模型上rhBMP-2能够明显的逆转放疗对于融合的负作用。RhBMP2不仅可以提高脊柱融合的手术的临床效果和提高融合率，而且HuangKY等[22]的研究表明rhBMP-2还可以在体内修复损伤的椎间盘。

2 BMP在脊柱融合中的安全性及最近发现的相关副反应

2.1 过度成骨

目前为止的研究未发现rhBMP-2有全身毒性，主要是一些局部的不良反应。BMP在脊柱融合术中应用的主要担忧是新骨过度生长引起邻近椎体间融合从而导致神经受压，尤其是椎板切除减压和椎间孔切开术中，因其均有粗糙的骨面暴露。新骨形成的量与BMP用量间为线性关系[23]，而且一旦达到阈值，就不会再有新骨形成。在灵长类动物中，这一剂量-反应曲线更加陡直，需要更大的剂量以达到椎体融合。目前没有证据显示在椎板切除后外侧椎体融合术中使用rhBMP-2会导致椎管狭窄。Postacchini等[24]研究了40名术后出现再狭窄的病人，发现平均8.6年后出现中度症状的有28%，重度的为12%。使用rhBMP-2后外侧侧入路椎板切除术模型的研究显示，在椎板切除区没有发现新骨生成。但是Meyer[25]的研究表明如果将BMP直接填人椎板切除区，会导致板状结构再生和椎管狭窄，不过并没有相关临床症状，这一论断也是目前比较为人们所接受的论断，Joseph等[26]对33个病人的研究的结果也支持这一观点。但是Wong等[27]报道了5例异位骨形成的病人却对这一观点提出了挑战，这5位病人最终被确诊为椎管内有异位骨的形成而且出现了相应的神经压迫症状，再次手术发现椎管内移位骨形成，手术十分困难。作者还分析这种移位骨形成可能与应用大剂量rhBMP-2有关。

2.2 骨溶解

另外一个比较常见的副作用就是椎体的骨质吸收，McClellan等[28]的研究一共有32个被研究节段，其中22个出现了再吸收的问题，而且其中的11个非常典型，所以rhBMP-2能够促进椎体重建的同时也可以引起椎体的再吸收。Vaidva等[29]报道尽管应用rhBMP-2与异体骨spacer可以增加椎体间融合率，但可以造成明显的椎体间塌陷，塌陷率平均为27%。

2.3 局部水肿

Smucker等[30]发现在颈椎前路椎间融合术后，应用rhBMP-2引起椎体前软组织的水肿的发生率明显高于未应用rhBMP-2组（25.5%VS3.6%）。这种水肿一般发生在术后3～5天（平均4.2天），而手术本身造成的水肿多是由于由于手术时间的过长和对颈椎前软组织的过度牵拉造成的，rhBMP-2组的水肿严重的可造成气管压迫，甚至引起窒息。因为目前rhBMP-2在颈椎前路的应用是非常规应用，并没有确切应用标准。尽管依据生产商的建议目前rhBMP-2的使用浓度比较固定为1.5mg/mL，但是这个浓度仅仅是对腰椎前路手术的一个指导性浓度，对于非常规应用的颈椎前路手术的指导意义并不确切，而且单节段应用的rhBMP-2的量受与手术主刀医生的主观影响比较大。Smucker等研究的对象中将rhBMP-2置于移植物内很确切的发生了水肿，但是引起这种软组织水肿的机理目前还不清楚。因为rhBMP-2置于载体胶原海绵上后放在移植物内并不能完全阻止rhBMP-2向移植物和终板间间隙的释放，所以过一段时间rhBMP-2会从胶原海绵中释放，而且移植物和终板的密闭性并不确切，这样就使得rhBMP-2浸到周围软组织中成为可能，笔者认为这似乎可以解释这种水肿会发生于术后3～5天（平均4.2天），但仅仅是假设，目前并没有相关的报道。Shields等[31]研究发现应用rhBMP-2颈椎前路椎间融合术后出现椎前水肿可能与应用rhBMP-2的高剂量有关。Shields等所采用的单节段剂量为2.1mg，151个病人中有35位（23.2%）病人出现了颈前软组织的并发症，这些并发症也多发生于术后的4～5天。Shields等认为可能是INFUSE中的促进骨融合的关键因子向周围软组织浸润而导致相应的炎性反应所导致的。但是这需要进一步实验的证实，而且最合适的rhBMP-2的应用剂量也需要进一步实验的摸索和确定。Tumialán等[10]对200例病人的研究表明rhBMP-2在颈椎融合中应用，即便是患者有吸烟等不良因素，都可以得到非常好的临床效果和坚固的融合，相应的椎前软组织的并发症可以被减少，具体途径是可以通过减少rhBMP-2的用量和将rhBMP-2置放于PEEK Cage中。低剂量rhBMP-2的应用，PEEK Cage和胶原海绵的应用能够很好的阻止rhBMP-2向周围软组织的渗入。Boakye等人在2005年发表了无肿胀或伤口感染，二次住院和二次手术的相似报告。在2008年疾病防控中心和FDA发布的数据提出了rhBMP-2相关的致死风险并发症[32]。尽管灾难性并发症的详尽数据不可得到，并且rhBMP-2在脊髓损伤时运用也有风险[33]。EdwardsCC2nd等[34]的一项前瞻性研究表明在载体胶原海绵上少量使用甲泼尼龙可以减轻因颈前软组织水肿导致的术后的吞咽困难，同时也可以发挥rhbmp-2的促进颈前路融合的作用，笔者认为这些都支持颈前软组织水肿与rhBMP-2的浸入有关系。

3 问题与展望

目前的研究表明rhBMP-2在促进骨融合的作用上毋庸置疑，但是随着其在临床上的大量应用，与rhBMP-2应用有关的一些副反应也逐渐被报道，尽管rhBMP-2的用量与其促进脊柱融合的作用呈线性关系，但这些副反应的发生可能也与大剂量rhBMP-2的应用相关，Lubelski D等[35]的一项9年研究表明，目前吸烟者和再次手术的患者使用rhbmp-2的副作用比较确切，同时该研究也表明进行一项前瞻性的研究来确定手术方式的使用、剂量的大小及载体的类型是非常有必要的，所以如何在最大化促进脊柱融合和最小化副作用之间选择一个合适的手术方式、剂量、载体应该是以后研究的重点。

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The role of recombinant human bone morphogenetic 2 in the spinal fusion

Wang Jian.Department of Orthopaedics,Central Hospital of Kelamayi City,Kelamayi Xinjiang,834000,China

Spinal fusion is the effective treatment for the spinal tuberculosis,infections,deformities,degenerative disc diseases,one of the waystopromotespinalfusion rateis the use of osteogenic autogenousbone graft,butthere aredefects including the limited source and the pain at the bone graft,the recombinant human bone morphogenetic protein-2 is supported on a carrier is an ideal substitute for autogenous bone graft material now,widely used in spinal fusion surgery,but recently some side effects were discovered.This paper reviews the safety,effectiveness and side effects related to the application in spinal fusion.

Recombinant human bone morphogenetic protein 2;Spinal fusion;Side effects

R681

B

10.3969/j.issn.1672-5972.2016.05.019

swgk2016-04-00068

王健（1982-）男，硕士，住院医师。研究方向：创伤骨科、骨质疏松症。

2016-04-05）

克拉玛依市中心医院骨二科，新疆克拉玛依834000