复杂性区域疼痛综合征的研究进展

石小乐，柯诗文，吴 锐

(南昌大学第一附属医院风湿免疫科，南昌 330006)



复杂性区域疼痛综合征的研究进展

石小乐，柯诗文，吴 锐

(南昌大学第一附属医院风湿免疫科，南昌 330006)

复杂性区域疼痛综合征(CRPS)是对一种复杂症状和体征的描述，它包括疼痛和痛觉超敏、运动功能障碍、肿胀、血管舒缩不稳定、皮肤颜色改变、体温和汗腺分泌异常等。到目前仍没有诊断标准和循证医学完整的定义。CRPS被分为Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型包括反射性交感神经营养不良症及类似病症，没有神经损伤；而Ⅱ型发生在周围神经损伤之后。本文将对CRPS在流行病学、病理生理学、诊断和治疗等方面的研究进展作一概述，以帮助临床解决与CRPS相关的诊治难题。

复杂性区域疼痛综合征； 流行病学； 病理生理学； 诊断； 治疗

复杂性区域疼痛综合征(CRPS)是指继发于损伤、全身性疾病之后出现的一种以严重顽固性、多变性疼痛，营养不良和功能障碍为特征的临床综合征。它的命名最早是由17世纪Ambroise Paré用于描述症状,后续也被称为灼性神经痛、反射性交感神经营养不良症、骨痛退化症、肩手综合征、Sudeck综合征等[1]。根据CRPS与交感神经的关系及有无明确的神经损伤，将其分为Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅰ型又称为反射性交感神经营养不良症(RSD)，Ⅱ型也称为灼性神经痛。1994年国际疼痛学会(the International Association for the Study of Pain，IASP)提出了CRPS的概念并制定了相关诊断标准；2004年IASP公布了CRPS标准化的诊断标准；2007年Harden等[2]提出了CRPS新的临床诊断标准，形成了布达佩斯标准。本文将对CRPS的相关内容，如流行病学、病理生理学、诊断及治疗等进行概述。

1 CRPS的流行病学

CRPS可以发生于任何年龄，但儿童期及青少年期相对少见[3]。CRPS患者的平均发病年龄37～52岁[4]，其中CRPSⅠ型在家族病例中的显著特征为低龄化[5]。CRPSⅠ发病率每年在(5～25)/105，发病年龄的高峰期为40～60岁，随着年龄的增大，发病率会增加，男女比例约为1：4[6]。因鉴别诊断不完全准确，相当数量的CRPSⅡ型患者被误诊为CRPSⅠ型[7]，所以关于CRPSⅡ型的发病率的数据较少，Sandroni等[8]指出美国奥姆斯特德县的CRPSⅡ型每年发病率约为0.82/105。

创伤是CRPS的最常见病因。CRPS可以发生于任何类型的损伤，包括跌倒、扭伤和肢体损伤等。一般CRPSⅠ型上肢的发生率高于下肢。但有研究[9]发现，患者踝关节骨折后引发CRPSⅠ型的风险比手或足部发生骨折后的高。

2 CRPS的病理生理学

CRPS的产生和发展是多种因素共同作用的结果，是一种复杂的病理生理过程，其中包括神经源性的炎症反应、自身免疫反应、皮层组织的重组、交感神经失调、中枢敏感化和缺血-再灌注作用等等。以下是目前较为公认的CRPS的起源及维持的病因学观点。

2.1 神经源性的炎症反应

疼痛刺激引起集中动作电位，通过轴突反射和背跟反射，侵入周围神经末端，最后导致神经肽的释放。在啮齿类动物中，神经肽物质起重要作用的是降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)和P物质(SP)，它们分别负责血管的扩张和蛋白质的外渗。在炎症反应过程中也会产生相关的炎症细胞因子，如白介素-8(IL-8)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-4(IL-4)、白介素-10(IL-10)[10]等。CRPS患者一般有典型的炎症反应迹象，即发红、发热、疼痛和肿胀。虽然CRPS患者有疼痛和肿胀的表现，但在皮肤、关节滑膜或肌肉活检组织学检查中未发现典型的炎性浸润，这表明炎症是神经源性的。

2.2 自身免疫反应

在CRPSI型和CRPS Ⅱ型患者的血清中有能够识别自主神经元分化依赖性表面抗原的自身抗体，且CRPS Ⅱ型患者的抗体出现频率比CRPS I型高。将CRPS患者的血清IgG注入小鼠体内，可以导致小鼠行为异常和运动功能障碍；此外，有些CRPS患者静脉注射免疫球蛋白治疗后疼痛症状可以减轻[11]。

2.3 皮层组织的重组

CRPS患者可以感知患肢的变化，这与其所受的损伤相关。使用功能性磁共振成像(fMRI)可证明这些患者的改变，此改变被称为感知侏儒且与运动皮层组织重组变化相关，但是很难确定这些改变是引起其变化的条件，还是因强烈而慢性的刺激传入刺激感觉皮层和运动皮层的结果；另从fMRI看到的改变与患者疼痛的严重程度和强度相关[12]。

2.4 交感神经失调

CRPS患者患肢颜色及体温的变化与交感神经失调有关，可能是由肾上腺素受体上调或敏感所致。慢性疼痛的CRPS与内皮损伤也相关，一些晚期的CRPS患者持续性的皮温低可能是由于内皮损伤而不是交感神经失调[13]。许多研究人员[14-15]认为交感神经系统是引起CRPS患者不稳定的主要因素，特别是一些长期存在症状的病例，但此观点缺乏大样本研究的支持。

2.5 中枢敏感化

中枢敏感化指的是因长时间或重复、有伤害的疼痛刺激，外周炎症或神经受损，使得中枢神经系统的痛觉通路产生一种长期、可逆的兴奋，而兴奋阈值降低，突触效能增加的现象，将有伤害的疼痛刺激换成无伤害的疼痛刺激后，患者仍会有疼痛时的痛苦表情，这是因大脑对伤害性刺激错误识别所致[16]。这在大多数慢性疼痛中是种重要的机制。N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体被认为是防止中枢敏感化的主要目标受体。

2.6 动脉缺血-再灌注作用

一些研究人员认为CRPS是组织缺氧和缺血-再灌注损伤的结果，Coderre等[17]成功地制作了CRPS缺血-再灌注损伤的动物模型，验证了这一假设。且当组织缺氧的时候，会释放自由基和细胞因子损伤内皮，内皮损伤后可以进一步释放细胞因子，形成恶循环。

2.7 其他

CRPS的产生和维持是多种因素共同作用的结果，目前暂没有哪种因素可以完全解释其发病机制。CRPS的发病机制除了与上述因素相关外，可能与心理应激[18]、遗传[5,19-23]、深层微血管病理变化[24]、C-纤维神经元损伤[25]以及神经肽敏感性[26-27]的改变等因素亦相关。

3 CRPS的诊断

CRPS的诊断包括Veldman标准、IASP标准以及Bruehl标准等。这些诊断标准均缺乏生物学标记的指标及验证的“金标准”，而主要依靠患者的临床表现，故详尽的临床检查对诊断显得尤为重要。

由于CRPS患者的异质性特征，病理生理机制无法解释所有的临床症状，因此IASP规范了其命名并制定当时较为统一的诊断标准[28]。但此标准缺乏特异性和敏感性，未被广泛运用。随着对CRPS的深入研究，发病机制的不断明确，诊断标准不断被修订，目前较被认可的是布达佩斯标准[2]。此标准与IASP标准相比，在维持相对敏感性的同时有更高的特异性[29]，但在运用布达佩斯标准时，所有患者必须符合A到D的条件。

4 CRPS的治疗

CRPS的致残率高而治愈率低，早期诊断和管理是其治疗的最重要组成部分[30]。CRPS患者的残疾评估也逐渐被认可，该评估是通过日常生活活动和障碍程度进行的，即患者完成社会功能和角色的能力[31-33]。为了避免患者出现残疾，影响生活质量，该病需要多学科合作，包括心理治疗、康复治疗、药物治疗、介入治疗及手术治疗等。

4.1 心理治疗

心理因素在大多数CRPS患者的发展过程中不发挥重要作用[34]，但患者的焦虑、抑郁及恐惧等心理障碍可能会导致更长时间的慢性疼痛和增加残疾的发生率，因此，在治疗CRPS患者的过程中必须解决心理障碍。认知行为治疗是种有效的心理治疗，包括心理咨询、放松疗法、行为矫正、自我催眠和集体疗法等[35-36]。对CRPS患者进行心理治疗可以有效地提高其自主能动性和处理事情的能力。

4.2 康复治疗

目前没有确凿的证据支持某种特定的康复治疗方法对所有CRPS患者有效[37]，康复治疗需因人而异。康复治疗的主要目的是改善和恢复患肢功能。早期的康复治疗可预防肢体萎缩或挛缩，减轻疼痛和避免不当的锻炼造成二次损伤，提高肢体的运动和协调能力。在康复治疗过程中，首先需要增强患者的柔韧性：先从轻微的低强度的主动运动开始，需拉伸、加强和矫正姿势，并逐渐增加强度，但需有度；其次在专业康复师的指导下进行功能锻炼：包括渐进的负重、有氧训练和体位正常化等；再次有条件的患者可在康复中心进行康复理疗，如推拿按摩、针灸及电刺激等。

有研究[38]表明，镜子疗法可作为视觉反馈的替代品改善CRPS患者患肢的症状和减轻疼痛。该疗法是在患肢和健肢之间垂直搁置一面镜子，通过患者运动中只能看到健肢及其在镜子内的影像，产生患肢正常的幻觉，从而改善患者对患肢的疼痛感觉。

4.3 药物治疗

4.3.1 糖皮质激素

糖皮质激素(glucocorticoid)可抑制TNF-α、IL-1及IL-8等炎性细胞因子的表达，阻碍炎性介质的产生。这对早期急性期CRPS患者出现的发红、发热及水肿有较好的疗效。一些随机安慰剂对照试验[39]表明糖皮质激素可以改善CRPS患者急性期的症状。Bianchi等[40]对CRPS 31例患者给予泼尼松治疗，根据患者不同病情程度以40～60 mg为起始剂量，在治疗过程中逐渐递减至5～10 mg。在为期1年的跟踪随访后发现，CRPS患者的疼痛、肌力及肢体活动度等主要症状有显著改善，且无明显不良反应。

4.3.2 麻醉性药

氯胺酮(katamine)作为临床较常用的麻醉性镇痛药物，属于一种NMDA受体拮抗剂，其具有抗炎镇痛以及防治缺血缺氧引发的神经病理损害的作用。静脉输注氯胺酮可以减轻CRPS患者的疼痛，并对NMDA参与的中枢敏感化有作用；局部氯胺酮治疗可以减少异常性疼痛和痛觉敏感；麻醉剂量的氯胺酮可以显著减轻CRPS患者的顽固性疼痛。因此，氯胺酮可以有效治疗CRPS患者，提高其生存质量及工作能力[41-43]。其他麻醉制剂对缓解CRPS患者的疼痛也有一定疗效，如局部外用5%利多卡因药膏[44]等。

4.3.3 抗癫痫药

神经病理性疼痛是CRPS患者的发病机制之一，因此治疗神经病理性疼痛的相关药物已被广泛用于CRPS患者。抗癫痫药又被认作是一线的治疗神经病理性疼痛的药物。安全性以及镇痛效果加巴喷丁[45](gabapentin)明显优于三环类抗抑郁药，尤其在减轻痛觉过敏以及异常性疼痛等方面的作用，较其他抗癫痫药物(如丙戊酸、苯妥英钠、卡马西平等)的应用更加普遍。有研究[30]表明三环类抗抑郁药比选择性血清素再吸收抑制剂在减轻神经病理性疼痛方面疗效更好。

4.3.4 阿片类药

阿片类药物(opioids)对急性疼痛有显著的疗效，在慢性神经病理性疼痛方面也获得相关随机对照实验结果的支持[46]。可以通过增加药物剂量获得更好的镇痛效果，但也因此增加了发生不良反应的概率，且在一些伴有中枢神经系统病变的患者，阿片类药物往往无法发挥其应有的止痛作用[30]。

4.3.5 自由基清除剂

自由基清除剂可以减少自由基的过度生产，减轻炎症反应，在一定程度上减轻患者的疼痛。有随机对照试验研究[47]表明每日4次使用50%二甲基亚砜(dimethyl sulfoxide)脂肪乳膏可改善CRPS患者的疼痛及炎症征象。有一项随机双盲试验研究[48]提出手腕骨折后使用维生素C对CRPS的发生有预防效果。目前维生素C的推荐使用剂量是每天50 mg，维持50 d[49]。这均提示自由基在CPRS发生的病理生理机制中有一定作用。

4.3.6 其他

一项随机对照试验表明，对持续性疼痛平均为5周的CRPS患者静脉输注低剂量的免疫球蛋白可以有效地减轻疼痛[50]。基于CRPS患者存在不同程度的钙质流失，许多研究[33,51]认为抗骨质疏松药物如降钙素(calcitonin)及二膦酸盐(bisphosphonates)等可以改善此现象，并能不同程度地减轻因骨质疏松引起的疼痛。其他治疗CRPS患者的药物还有非甾体抗炎镇痛药、血管扩张剂及巴氯芬(baclofen)等[52-53]。

4.4 介入治疗

4.4.1 交感神经阻滞

交感神经系统功能失调被认为是CRPS发病的一个重要因素。在CT引导下从腰椎旁穿刺达到交感神经节，行脉冲射频治疗，以调节交感神经功能，可以明显改善患者痛觉过敏及异常性疼痛。Xanthos 等[54]对大鼠后爪动脉缺血-再灌注的CRPS模型进行研究，发现在再灌注第二日给予交感神经阻滞及使用交感缩血管拮抗剂如酚妥拉明(phentolamine)、可乐定(clonidine)、胍乙啶(ismeline)和血管扩张剂NO供体，可显著降低大鼠的机械性异常疼痛。

4.4.2 星状神经节阻滞

调节交感神经-肾上腺系统、免疫及内分泌系统的一个重要组织是星状神经节，其阻滞作用有局部及中枢效应，对相应肢体的神经血管功能亦有调节作用。有研究[55]表明，对一侧手部的CRPS患者行星状神经节阻滞治疗，应用0.5%布比卡因(bupivacaine)与等量的1%盐酸丙胺卡因(propitocaine)共15 mL，每日1次，3次后间隔1周，可以明显改善CRPS患者腕关节活动度。星状神经节阻滞治疗可以有效改善CRPS患者的症状，但仍需大样本的临床研究评估其确切的疗效。

4.5 手术治疗

4.5.1 交感神经切除术

交感神经切除术治疗CRPS患者已有较长的历史，其原理是基于交感神经功能失调引发神经病理性疼痛，这也是CRPS发病的一个重要机制。腔镜下对腰交感神经切除是一种有效的微创手术，Bandyk等[56]为73例CRPS患者实施了该手术，术后有25%的患者症状有明显改善，1年后随访50%的患者的症状有中等程度改善。

4.5.2 截肢手术

CRPS患者的治疗仍是以药物及康复治疗为主，截肢手术是最后的无奈之选。虽然CRPS患者的反复幻觉痛发病率很高，但不应该将截肢手术作为缓解疼痛的治疗[57]，对于那些严重的反复感染及严重的肢体功能障碍的CRPS患者可以考虑截肢手术。

5 结语

CRPS是一种致残率较高的疾病，随着研究人员对其发病机制的逐步认识，也被越来越多的临床医师所关注。该病的诊断需要充分结合临床症状，虽然没有生物学标记的诊断“金标准”，但其目前的诊断标准较为明确。CRPS的治疗没有固定的方案，应尽早地采取个体化及多学科合作的综合治疗，以获得较为满意的效果。

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(责任编辑：罗芳)

Advances in Complex Regional Pain Syndrome

SHI Xiao-le,KE Shi-wen,WU Rui

(Departmentof Immunology,the First Affiliated Hospital of Nanchang University,Nanchang 330006,China)

Complex regional pain syndrome(CRPS) is a descriptive term for a complex of symptoms and signs,including pain,hyperesthesia,motor dysfunction,swelling,vasomotor instability,skin color change,temperature abnormality,sweat gland abnormality,etc.At present,there are still no standards for the diagnosis and complete definitions of evidence-based medicine.CRPS is classified into two different types.CRPS type Ⅰ encompasses reflex sympathetic dystrophy and similar disorders without nerve injury.While CRPS type Ⅱ occurs after peripheral nerve injury.This article reviews the advances in epidemiology,pathophysiology,diagnosis and treatment of CRPS.We believe that this review may help doctors to resolve the diagnostic and treatment dilemmas associated with CRPS.

complex regional pain syndrome; epidemiology; pathophysiology; diagnosis; treatment

2015-02-28

江西省科技厅科技计划项目(20132BBG70057)

石小乐(1988—)，女，硕士，主要从事风湿免疫病的发病机制研究。

吴锐，主任医师，教授，E-mail:tcmclinic@163.com。

R745

A

1009-8194(2016)04-0088-06

10.13764/j.cnki.lcsy.2016.04.037